支原体肺炎

支原体肺炎概述肺炎支原体直至20世纪60年代才被确认为支原体属的一个种肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎症肺炎支原体（mycoplasmapneumoniae，MP）是儿童社区获得性呼吸道感染的重要病原β-内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率明显高于其它国家MP是什么？MP属于柔膜体纲，支原体属，革兰染色阴性，难以用光学显微镜观察，电镜下观察由3层膜结构组成，内外层为蛋白质及多糖，中层为含胆固醇的脂质成分，形态结构不对称，一端细胞膜向外延伸形成黏附细胞器，黏附于呼吸道上皮。MP直径为2~5um，是最小的原核致病微生物缺乏细胞壁，对作用于细胞壁的抗菌药物（如青霉素与头孢菌素类）固有耐药。MP致病机制直接损伤：黏附于上皮细胞表面，抵抗黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬；间接损伤：合成过氧化氢，分泌社区获得性肺炎呼吸窘迫综合征(CARDS)毒素免疫因素：固有免疫及适应性免疫流行病学经飞沫和直接接触传播，潜伏期1-3周，潜伏期内至症状缓解数周均有传染性。可发生在任何季节，北方地区秋冬季多见，南方地区则是夏秋季节高发。好发于学龄期儿童进入体内不一定均会出现感染症状临床表现及实验室检查以发热和咳嗽为主要表现。病初大多呈阵发性干咳，少数有黏痰，偶有痰中带血丝，咳嗽会逐渐加剧，个别患儿可出现百日咳样痉咳，病程可持续2周甚至更长婴幼儿症状相对较重，可出现喘息或呼吸困难。年长儿肺部湿哕音出现相对较晚，可有肺部实变体征。可合并胸腔积液和肺不张、纵隔积气和气胸、坏死性肺炎、呼吸窘迫等。其他系统表现大约25%出现皮肤、黏膜系统、心血管系统、血液系统、神经系统、消化系统等多系统。起病2d至数周内出现外周血白细胞总数和中性粒细胞比例多正常，有些患者可升高从肺炎患儿咽喉、鼻咽部、胸水或体液中分离出MP是诊断MP感染的可靠标准MP-Igm抗体核酸诊断：可用于早期诊断，但须注意区分携带状态，因为MP感染后1个月时其DNA的检出率仍然高达50%，MP-DNA持续携带的中位数时间为7周，个别长达7个月之久肺炎支原体诊断——三个“不平行”症状与体征不平行症状重，肺部体征不明显肺部体征与X线改变不平衡肺部体征不明显，X线改变明显病理改变与临床及X线改变不平行气管镜下病变严重难治性肺炎支原体肺炎（Refractorymycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP）难治性支原体肺炎定义日本和韩国文献正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像表现加重者国内定义RMPP尚无明确的定义，目前普遍接受的是指MPP经大环内酯类抗菌药物正规治疗7d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，可考虑为RMPP。难治性支原体肺炎表现年长儿多见，病情较重，发热时间及住院时间长常表现为持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难等胸部影像学进行性加重，表现为肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至有坏死性肺炎和肺脓肿。容易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍。支气管镜下可见粘液栓和\或粘膜坏死RMPP发生的原因尚与以下机制有关①MP型别与载量②MP耐药③黏液高分泌④高凝状态⑤混合感染⑥社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（Communityacquiredrespiratorydistresssyndrometoxin，CARDSTx）产生等黏液高分泌黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋白明显增多；MP可激活TLR2受体（Toll样受体2），诱导气道上皮细胞表达黏蛋白；此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道MP感染增加黏液表达。临床发现，RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症上皮细胞吸附与直接损害一般认为MP不侵入上皮细胞，主要依靠P1黏附蛋白与呼吸道上皮细胞表面的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的清除作用及吞噬细胞的吞噬附着能力越强、致病性越强在吸附过程中MP可对宿主上皮细胞产生直接损害诱导宿主细胞ROS的产生，从而造成宿主细胞DNA损伤LeophonteP.Azithromycinandbronchopulumonaryinfections[J].PatholBiol,1995,43(6):534-541.上皮细胞吸附与直接损害与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关既往一直认为MP不能分泌细胞毒素Kannan等发现MP的人表面活性蛋白A结合蛋白，即MPN372毒力因子2006年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDSTx）KannanTR，BasemanJB.ADP-ribosylatingandvacuolatingcytotoxinofMycoplasmapneumoniaerepresentsuniquevirulencedeterminantamongbacterialpathogens［J］.ProcNatlAcadSciUSA，2006，103（17）：6724-6729.CARDSTx结构与百日咳毒素的S1亚单位类似动物实验表明，鼠及狒狒呼吸道暴露rCARDS后前炎症因子IL-1a，IL-1β，IL-6，IL-12，IL-17，TNF-α，IFN-γ表达增加出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起气道高反应性和持续气道阻塞HardyRD，CoalsonJJ，PetersJ，etal.AnalysisofpulmonaryinflammationandfunctioninthemouseandbaboonafterexposuretoMycoplasmapneumoniaeCARDStoxin［J］.PLoSOne，2009，4（10）：7562.CARDSTx重组CARDSTx的相关性及剂量依赖性细胞毒性效应，气道上皮细胞和粘膜下层细胞凋亡、坏死，微绒毛、纤毛细胞的消失重组CARDSTx处理的小鼠与MP感染的小鼠相比，细胞炎症反应表现相似，并且炎症反应程度与CARDSTx具有剂量相关支气管肺泡灌洗液中CARDSTx的浓度与MP菌落总数（CFU）以及肺组织炎症反应程度正相关不同的支原体菌株（M129-B7,M129-B9,和S1）感染的小鼠动物模型发现CARDSTx水平与不同支原体菌株的克隆、复制以及持续存在直接相关，并且与肺组织病理损害程度正相关MP型别由其P1结构基因决定，分为I（5个亚型）、II（3个亚型）两型有报道MP的轻重与MP的型别无关与分泌物中MP的载量有关MP型别与载量免疫损伤机制MP感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性MP感染T细胞在MP肺炎的发生中起重要作用•MP感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞尤其是CD4+T细胞浸润•MP可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子•淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主防御能力减轻病情，也可能因为发生过敏反应而加重病情•局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗MP-IgG水平及肺功能相关MP感染后主要为Th2样细胞因子反应也被证实而所有这些免疫损伤和炎症反应都可能与CARDSTx相关RMPP患儿支气管腔可见黏膜坏死脱落，由于黏膜修复增生，形成肉芽组织，引起支气管闭塞，导致后遗症，推测其发生与CARDSTx有关肺组织坏死也相关肺外损伤的机制可能存在三条途径：细胞因子免疫调节血管闭塞MP引起的肺外表现分为三类：•第1类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为基础的直接型•第2类为免疫调节如自身免疫、变态反应等为基础的间接型•第3类为血管起源的（血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状态）免疫紊乱为基础的血管闭塞型大环内酯类耐药问题2000年以后，MP的耐药问题越发受到普遍关注日本1985年至1999年296株MP无一对大环内酯类耐药，而2000年至2006年分离的85株MP菌株中有15株存在大环内酯类耐药，2002年至2007年日本MP分离株对大环内酯类耐药率逐年升高近年来我国已有较多文献报道•体外对大环内酯类耐药大环内酯类耐药问题欧美一些国家报道大环内酯类抗生素耐药的MP在增多耐药MP感染可导致轻型肺炎，敏感MP也常导致RMPP耐药组的热程要长于敏感组，但总体上并没有发现不良预后，提示耐药MP的感染可能不是RMPP发生的主要原因陈志敏教授报道耐药并发症高于敏感JpnJInfectDis，2007，60（5）：325-326.AntimicrobAgentsChemother，2009，53（5）：2160-2162.AntimicrobAgentsChemother，2009，53（5）：2158-2159.JInfectChemother，2010，16（2）：78-86.RMPP的治疗基于对发病机制的认识和理解治疗治疗原则MPP-般治疗和对症治疗同儿童CAP普通MPP采用大环内酯类抗菌药物治疗耐大环内酯类抗菌药物者：可以考虑其他抗菌药物。RMPP和重症MPP：可能需要加用糖皮质激素及支气管镜治疗。抗MP治疗大环内酯类抗菌药物：首选第1代红霉素，第2代阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；第3代酮内酯类如泰利霉素(telithromycin)、塞红霉素(cethromycin)等，阿奇霉素每日仅需1次，10mg(kg．d)，轻症3d为1个疗程，重症可连用5～7d，4d后可重复第2个疗程，但对婴儿，阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重红霉素：10-15mg/(kg．次)，q12h，疗程10~14d，个别严重者可适当延长。停药指征：应以临床症状、影像学表现以及炎性指标决定，不宜以肺部实变完全吸收和抗体阴性或MP-DNA转阴作为停药指征。抗MP治疗MP耐药患儿的治疗虽然较为困难，但多数患儿仅表现热程延长，即使不换药，发热也大多逐渐消退这可能与MP感染的自限性有关，同时大环内酯类有减轻机体免疫炎症反应的可能在目前无替代药物的情况下，大环内酯类仍然是MP感染的主要治疗药物，对难治性MP肺炎尤其应注意足量、足疗程的用药非大环内酯类抗菌药物对大环内酯类抗菌药物的耐药者。四环素类包括多西环素、米诺环素（美满霉素）、替加环素等，可能使牙齿发黄或牙釉质发育不良等不良反应，应用于8岁以上患儿。喹诺酮类抗生素对MP有抑制作用，可能对骨骼发育产生不良影响，18岁以下儿童使用受到限制。环丙沙星或莫西沙星治疗混合感染的治疗MP对呼吸道黏膜上皮完整性的破坏可能为其他病原的继发感染创造条件。若有合并其他病原微生物的证据，则参照CAP指南选择联用其他抗菌药物。对RMMP患儿避免盲目联合使用其他抗菌药物。黏液高分泌-气道损伤与肺内并发症的防治支气管镜下灌洗治疗可有效清除下呼吸道黏稠分泌物甚至痰栓，对大小气道阻塞及其继发性病变（阻塞性肺炎、闭塞性支气管炎、肺不张）具有一定效果有利于小气道结构与功能的恢复可清除病原、协助病原诊断与气道病变的鉴别诊断重症及难治性MP肺炎可早期给予支气管镜下灌洗，提高疗效、缩短病程并减少后遗症发生糖皮质激素普通MPP无需常规使用急性起病、发展迅速且病情严重，尤其是RMPP可考虑使用全身糖皮质激素。常规剂量与短疗程：甲泼尼龙1-2mg/(kg．d)，疗程3～5d。如持续高热大于7d、CRP≥110mg/L，白细胞分类中性粒细胞≥0.78，血清LDH≥478IU/L，血清铁蛋白≥328g/L及肺CT提示整叶致密影，可能预示常规剂量糖皮质激素治疗效果不佳吸入糖皮质激素：MPP急性期如有明显咳嗽、喘息，胸部X线显示肺部有明显炎性反应及肺不张时可应用，疗程l～3周。IVIG有糖皮质激素使用指征但同时存在禁忌证（如有免疫功能缺陷）者重症MP感染有肺外并