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基于抗生素滥用的哲学反思【关键词】抗生素细菌耐药性哲学反思【摘要】在过去几十年里，抗生素的临床应用使得人类在与细菌抗争中似乎取得了绝对的优势，似乎有不计其数的生命得到了保障，许多人也似乎因此生活得更健康。但是随着抗生素的频繁使用，细菌的耐药性也随之得到发展，甚至诞生了连最厉害的抗生素都束手无策的“超级细菌”。随着后抗生素时代的到来，所有关心生命的人都不得不对药理学进行深思：现代、未来的医学用什么来拯救我们的生命？进而不得不思考我们所处的自然已经发生的变化。1.人类健康失守？超级细菌出现！1.1.世界卫生组织的警告2011年4月7日世界卫生日的主题是：“抵御耐药性今天不采取行动，未来就无药可用”，在主题活动启动仪式上，世卫组织驻华代表蓝睿明提出了一个新名词“后抗生素时代”。蓝睿明认为：医院的超级病菌最近常常成为引人注目的新闻，但是这些致死性极强的病原体只是一个更大规模、更令人不安情况的冰山一角。我们正面临失去这些宝贵药物的危险，而我们失去这些药物的速度已经超过替代药物的开发速度。如果不采取紧急的纠正和预防措施，世界将进入所谓的后抗生素时代。到时候，人类会感染上各种各样的病菌，但是医生只会眼睁睁地看着你的病情恶化而束手无策，因为这些病菌强大到无药可医。难道人类真的已经踏上了耐药性的不归路了么？现代生物医学研究又会给出我们怎样的答案和警告，让我们追寻超级病菌的前代今生。1.2.超级病菌来袭超级病菌是一种耐药性细菌，感染超级病菌患者临床表现之一是身上长有脓疮和毒疱，有的病人还会出现肌肉逐渐坏死的症状。而让人感到恐惧的是，以往战无不利的抗生素失去了效用，由于感染，病人出现可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。[1]近年，随着超级病菌重新进入人们的视野，在社会上引发了对超级病菌的关注和猜想，据中央电视台新闻台4月11日报道，社会上甚至流传出中国因超级病菌已导致200人死亡的谣言，由此可见超级病菌所带给人类的恐慌。“超级细菌”更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌”，即携带有NDM-1基因，能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。超级病菌之所以引起轩然大波，缘起于2010年8月11日权威医学杂志《柳叶刀》上的一篇文章，作者是来自英国卜迪夫大学、英国健康保护署，以及印度马德拉斯大学的科学家们，他们指出，一种新发现的病菌，能力超群，几乎能对抗所有普通细菌的天敌———抗生素。研究人员蒂姆·沃尔什表示，这种超级病菌是一种新型的“细菌”或是“基因”。所谓细菌，指自然界具有完整的细胞结构的最小生物；而基因，则指无完整细胞结构，必须进入其他细胞内部，比如和大肠杆菌结合，才可以产生相应蛋白质酶的活性单元，所以，在科学家看来，保守的叫法应该是“超级病菌”。“南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强，可全球蔓延”，这则消息一经英国媒体爆出，立即引发了全球的关注。资料显示，目前发现带有产NDM-1的细菌主要为大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌，等等。感染病患往往是那些长期使用抗菌药物的高危人群，由于疾病危重而入住重症监护室，使用插管、机械通气等医疗措施的也是易受感染者。据报道，该病菌已经传播到美国、英国、加拿大等13个国家，全球至少有170人感染，感染后死亡率达到30%至60%。人们之所以谈“超级细菌”色变，并不是人类恐惧它所具有的杀伤力，而是因为细菌已经进化到药物对付不了，它针对普通杀菌药物的顽强抵抗力让人感觉束手无策。此次发现的“NDM-1耐药细菌”与传统“超级细菌”相比，其耐药性已经不再是针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为“泛耐药性”，有医学专家预言，对这种病菌人们几乎无药可用。细菌之所以不断进化，正是人类滥用抗生素的结果。正是人类本身帮助了敌人。1.3.人类帮助了敌人依据达尔文的进化理论，细菌中原本存在着多种变异类群，它们的抗药基因各有不同。人类长期使用抗生素迅速杀灭了不耐药菌株而使得具有抗药性的菌株存活下来，其后代仍为抗药性菌株，这就人为加大了自然界抗药细菌的数量和存活比例。本来这是一个长期的过程，但是人类无节制地滥用抗生素大大加快了这一进程。另外，抗生素的使用也会导致原本不具耐药性的菌株产生耐药性突变，成为耐药性的菌株。我国医院抗生素使用率达74%，频率和强度要高于欧美国家20%—50%，每年因此导致医疗费用增长800亿元，全国每年因滥用抗生素而导致8万名患者死亡。然而，在众多三甲医院调查发现，一般无需使用抗生素治疗的感冒，抗生素使用却非常泛滥，而绝大多数患者对抗生素的耐药性一知半解，甚至完全不了解。更让人难以置信的是抗生素竟然用到了水产畜牧业。不难说人类的错误在帮助细菌。超级细菌的出现为人类敲响了警钟，尽管“超级细菌”的爆发一度让人们想到几年前的非典、甲流，导致人心惶惶，但从有力解决抗菌药物不合理使用问题出发，不失为具有积极意义。2.人类与病菌的历史—————战争72年前，弗莱明爵士发现了能杀死致命细菌的青霉素，青霉素治愈了梅毒和淋病，人类打赢了与病菌的第一场战役，从此抗生素成为了人类抵御病菌的法宝，它如温暖的阳光照耀着人类的生命。但是自然之生灵的细菌也不甘示弱，从此，双方便开始了无休止的博弈:随着抗生素的发明，由病菌引发的各类疾病不再威胁人类的生命，每一种传染病用抗生素治疗都能取得很好的疗效。但抗生素的昔日风光如今已经不再，由于滥用抗生素，病菌迅速适应了抗生素的环境，为了对付抗生素，致病菌不断地进化出抗药性基因，各种超级病菌相继诞生。量变到达质变，致病菌取得进化。2.1抗生素与细菌的博弈史2.1.1人类只是暂时取胜让我们回顾一下人类发明抗生素与细菌变异的博弈史：自从1877年，Pasteur和Joubert发现普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长而首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物开始，人类进入了认识抗生素、使用抗生素的历史。1928年，弗莱明发现了青霉素，从此治愈梅毒和淋病有了特效药；1936年，开始临床应用磺胺，现代抗微生物化疗技术惠及人类；1944年，发现了链霉素，危及人类生命的结核病得到有效治疗；1947年，发明氯霉素，痢疾、炭疽病菌、轻度感染治疗更有针对性；1948年，发现四环素，这种“广谱”抗生素，可以有效杀灭多种病菌；1956年，发明了万古霉素，它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药；1976年，成功分离出红霉素，被当做治疗细菌感染的强力武器；1980年，出现代喹诺酮类药物，它能破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。在各种抗生素不断被研制和使用的同时，各种耐药细菌也展开了和人类的对抗：1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌；1960年，金黄色葡萄球菌（MR-SA）、耐甲氧西林和耐青霉素的肺炎链球菌成为医院感染的杀手；1990年，耐万古霉素的肠球菌和耐链霉素的“食肉链球菌”开始危及生命；1992年红霉素遇到了“社区获得型MRSA（CA-MRSA）”，治疗无效；1997年，CA-MRSA带有一种PVL基因编码的强烈毒素的另一个变种被发现，这种称为缩氨酸的菌株会造成中性粒细胞的免疫细胞爆炸，使对抗感染的主要防御力量毁灭，迅速破坏肺脏，使人在24小时之内死亡；2000年至今，出现绿脓杆菌，对头孢他啶、阿莫西林、氨苄西林等8种抗生素的耐药性达到100%；去年，巴西发现新的抗药性细菌———碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌，对头孢他啶等16种高档抗生素的耐药性高达52%—100%，虽然与“NDM-1”名字不同，但同样是一种“百药不侵”的超级耐药菌；在中国杭州，研究超级细菌的专家在重症监护室的病人身上也发现了这种新的“超级细菌”。如上可见，虽然人类为抵御病菌和变异病菌一代又一代地研制新药，但人类在这场博弈中仍然显得有些力不从心，从人类与病菌不断博弈的进程来看，病毒变异的脚步明显快于人类的行动。2.1.2人类的优势渐渐失去有资料表明，研究一个抗生素新品种直至用于临床，至少需要10年，而病毒的变异已从5—7年，迅速演变为3年左右。就拿青霉素的使用来说，过去几十单位青霉素就能救活一个病人，而现在几百万单位的青霉素用在相同病情的患者身上也没有效果，死亡率节节攀升。上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而到了本世纪初，这一数字上升到2000万；死于败血症的人数上升了89%，大部分人死于抗药性病菌感染所导致的用药困难。有科学家对超级细菌产生机理进行了研究：超级细菌的产生源于一种基因进入了这个细菌体内，而这个基因属于可移动遗传因子，它可以在细菌中传递，使更多的细菌变得耐药，而且耐药范围比较广，从这个意义上说“超级病菌”NDM-1不是一种新的细菌，而是一种新的基因。科学家的这一发现提示我们，研究阻断基因进入细菌的技术，或许可以开辟人类与超级细菌较量的新纪元。这或许是人类新的优势。同时，超级细菌的出现标志着又一个重大的转折。人类又仿佛回到了没有抗生素的时代，中国医学与西方医学能否取得突破，世人只能拭目以待了。2.1.3.抗生素抑菌机理依据抑菌作用方式的不同，可将抗生素分为三类：一类抗生素通过阻止糖肽交联来阻止细菌细胞壁合成，使细菌失去保护，并因渗透压或自溶酶作用最终导致死亡(如青霉素)；第二类主要是通过与细菌细胞膜内磷脂结合(如粘菌素)，或者合成异常蛋白质而导致病菌细胞膜透性增加(如氨基糖苷)；第三类则是通过阻止细菌DNA(如喹诺酮类)、RNA(如利福平类)、蛋白质(如林可霉素类)的合成而抑菌或杀菌。[2]2.1.4.耐药性产生机制细菌耐药性的发生是细菌适应不利环境而得以生存的一种防御性策略。细菌产生耐药性的主要机制有特异性耐药(包括酶对抗生素的修饰和灭活以及药物作用靶点的突变和过度表达)和非特异性耐药机制(包括改变膜的通透性、增强膜对抗生素的外排功能以及形成生物被膜)。细菌在复制过程中会不断地经历基因突变,通过改变或者取代那些正常情况下与抗生素结合的细胞内分子,从而消除药物的靶点或形成代谢拮抗剂与药物争夺靶点,细菌便有机会因基因突变而衍生出不受抗生素作用的抗药性后代[3]。也有人认为抗生素的耐药基因和合成基因在使用抗生素前就已经存在[4]。而且耐药基因还可以随质粒在菌体间传递[5]。已经发现某些细菌对同一种抗生素可同时具有多种耐药机制,如葡萄球菌对四环素的耐药机制有靶点改变和药物主动外排两种。①抗生素活性结构的破坏某些细菌可以通过合成降解抗生素的酶或者对其进行化学修饰,从而使药物失活或钝化。如耐药菌通过N-乙酰转移酶(AAC)、O-磷酸转移酶(APH)和O-核苷转移酶(ANT)等使抗生素的游离氨基乙酰化、游离羟基磷酸化和核苷化,来降低抗生素的活性[6]。②主动外排泵功能的增强Levy在20世纪90年代初就已经证明了细菌通过形成主动外排系统对抗生素产生耐药性[7],四环素类抗生素的主要耐药机制就属于此类。抗生素激活外排泵系统后,药物外排功能可显著增强,并对多种抗生素产生作用,显现为多重耐药。此过程为主动耗能过程,能量来源于质子移动力(protonmotiveforce)或者ATP,并表现出能量依赖性;底物的广泛性是此外排泵系统的另一特点,它表现为对各种抗生素、化学合成抗菌药、金属离子、消毒防腐剂、去污剂、抗菌染料和表面活性剂等的外排作用。主动外排泵系统是细菌形成多重耐药性的生物学基础。与细菌多种抗生素耐药性有关的主动外排泵系统主要有5个家族/类:ATP结合盒转运体(ATP-bindingcas-settestransporters)类、主要易化因子家族(majorfacilita-torsuperfamily)类、药物与代谢物转运体家族(drug/metabolitetransportersuperfamily)类、多重药物与毒物外排家族(multidrugandtoxiccompoundextrusionfami-ly)类以及耐受-生节-分裂家族(resista