复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系

1、项目名称：复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系推荐单位（专家）意见：恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，在现有的抗肿瘤药物中有近75%的药物来自天然产物。天然产物抗肿瘤药物大多都具有复杂的化学结构、全合成和修饰困难、化学稳定性、溶解度和可成药性质都比较差等缺点，成为天然药物研究和开发的瓶颈。该成果通过对天然产物抗肿瘤药物藤黄酸、伊立替康、长春瑞滨等进行较为系统的研究，构建了“复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系”，有5个候选药物进入了临床前研究，有2个天然产物抗肿瘤药物上市，突破了国外的技术壁垒，成为癌症患者治疗的一线药物，并进入美国、欧洲等发达国家市场，经济和社会效益显著。第一完成人尤启冬教授是江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室负责人，他所领衔的课题组为江苏省“青蓝工程”科技创新团队，主要从事抗肿瘤药物研究并取得了优异成绩。该成果是中国药科大学尤启冬教授团队与恒瑞医药公司多年开展抗肿瘤药物的产学研科研攻关取得的代表性成果。我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合国家科学技术奖励工作办公室的填写要求。推荐该项目申报2016年度国家科学技术进步奖二等奖。项目简介：天然产物抗肿瘤药物在现有的抗肿瘤药物中占有近75%的比例，大多都具有复杂的化学结构。本成果针对复杂结构天然产物存在的“化学合成和结构修饰困难、稳定性和溶解度比较差”等严重阻碍天然药物研究和开发的瓶颈问题，对藤黄酸、伊立替康、长春瑞滨等进行较为系统的研究，解决了合成技术、结构优化和产业化的技术难点，建立了复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系。获得了结构相对简单、可合成得到的候选药物5个，并进入临床前研究；突破国外的技术壁垒，实现二个品种的产业化，成为肺癌、胃癌、肠癌等患者（每年约200万）治疗的一线药物，并进入美国、欧洲等发达国家市场。本项目的创新成果如下：1.针对复杂结构天然产物的药效结构，研究出“兼顾结构简化、构-效（药效）、构-质（成药性质）进行系统性研究”的关键技术，发现5个创新候选药物；发现复杂结构天然产物藤黄酸具有高效抗肿瘤作用，可选择性的杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤血管生成的作用机制。以藤黄酸为先导物，发现其发挥抗肿瘤药效的基本骨架，并进行“兼顾结构简化、构-效（药效）、构-质（成药性质）”的系统性研究，突破了“结构与成药性”的难点，首次发现了5个结构简化、易于合成、口服药效优于藤黄酸的抗肿瘤候选药物。2.针对复杂结构天然产物的结构特征，研究出高选择性、高效绿色的合成方法，用于类天然药物及候选药物的合成；采用区域选择性保护基团策略，研究出高选择性合成藤黄酸及其类天然产物关键桥环呫吨酮中间体（收率85%，无异构体杂质）的方法；研究出以微波辅助水为介质的桥环呫吨酮类天然产物高效绿色合成方法。突破了复杂结构化合物的“可获得性”难点，可高效、快速构建结构新颖、化学空间广泛、成药性优良的类天然产物库。3.针对复杂结构天然产物的化学结构，研究出高选择性的定点式化学半合成抗肿瘤天然药物产业化技术，突破国外的技术壁垒，研制二个药物上市，并进入国际主流市场；研究出高选择性的定点式化学半合成抗肿瘤天然药物技术，用于从喜树碱制备伊立替康（收率由14%提高至72%），从长春碱制备长春瑞滨，创新出“一锅煮”的工艺过程（总收率由9%提高至30％）。独创出快速浓缩优化析晶的方法，得到高纯度的伊立替康三水合物（纯度99.8%,单个杂质0.09%）。二个药物均已实现产业化，并先后成为我国前二个通过美国FDA认证的注射剂，已进入美国市场；伊立替康还先后通过欧洲和日本认证，进入欧洲和日本市场。为中国制药业走向国际主流市场取得突破性进展。本成果获中国及国际发明专利授权17项。获新药证书4项，主持制定的原料、制剂标准，已被国家药典收载，成为国家标准。近三年销售收入12亿元，累计销售约50亿元，利润约10亿元，创汇达1000万美元，经济和社会效益显著。客观评价：1.知识产权1.1发明专利：申请中国、香港、澳门、台湾等专利10项并全部授权，申请PCT国际专利2项，已进入美国、欧洲、日本等12个国家，获授权7项。1.2新药证书1998年盐酸伊立替康国内首家获新药证书，2002年注射用盐酸伊立替康国内首家获新药证书，2013年10月盐酸伊立替康脂质体注射液国内独家获得新药证书；1999年10月长春瑞滨原料药及制剂国内首家获新药证书。1.3标准制定在产品的研发过程中，经过多学科联合攻关制定了国家药品标准8个，有2个药品标准被列为国家药典标准。2.论文发表情况本成果已经发表论文75篇，其中SCI收录54篇，SCI影响因子达到3.0以上36篇，4.0以上20篇，5.0以上7篇，其中发表在BiochemistryPharmacology的一篇文章被评为“2008年中国最具影响力的100篇国际论文”。本成果所发表研究论文，在SCI数据库中共被引用1365次，单篇引用次数最高达到122次，有3篇引用超过100次,有13篇文章的引用次数超过30次；被影响因子大于8的7篇国际顶级期刊所引用，最高引用论文发表在ChemicalReviews上，影响因子为45.661。本成果被评为2009年中美药物化学研究热点，并作为2009年美国化学会年会特邀报告进行交流。3.技术评价3.1国外认证情况2011年12月注射用盐酸伊立替康通过美国FDA认证，这是我国第一个通过美国FDA认证获准在美国上市的注射剂；2015年10月注射用盐酸伊立替康通过日本厚生劳动省认证；进入美国和日本市场。经全球第一仿制药公司Teva公司在日本的Teva子公司检测，盐酸伊立替康质量优于日本药典（JP）标准。3.2江苏省食品药品检验所检测报告项目产品长春瑞滨注射液（盖诺）、注射用盐酸伊立替康（艾力）按国家标准检验，结果符合规定。3.3科学技术成果鉴定2004年3月27日，项目科技成果盐酸伊立替康原料药及制剂、长春瑞滨原料药及制剂顺利通过江苏省科技厅鉴定并形成了鉴定意见。3.4科技计划立项项目有关藤黄酸的研究先后被列入国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”863项目（No.2002AA2Z3112,2004AA2Z3A10）、江苏省科技厅“十五”科技攻关重大项目（No.BE2001618）。盐酸伊立替康1998年被列入江苏省项目，2005年产品被列入国家火炬计划；2004年多西他赛产品被列入国家火炬计划；2002年盐酸拓扑替康产品被列入国家火炬计划。酒石酸长春瑞滨被列入省火炬计划项目、省科技攻关计划项目。3.学术评价本成果对复杂结构藤黄酸的结构简化及成药性优化相关研究工作，被评为2009年中美药物化学研究热点，并作为2009年美国化学会年会的特邀报告进行交流，随后发表于国际药物化学的著名刊物《EuropeanJournalofMedicinalChemistry》，被化学领域国际顶级刊物（ChemicalReview,2012,112,3611-40,IF:45.661,化学领域排名第一）引用，说明本成果针对天然产物藤黄酸的创新药物研发的国际公认度。山西省肿瘤医院王育生等在《肿瘤研究与临床》（2010,22（10）：699-700）中评价到“伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙方案治疗晚期结直肠癌疗效确切，不良反应小，耐受性好，晚期结直肠癌女性患者选用化疗方案时，可优先选择该方案。”广东省中山市人民医院肿瘤内科贺景焕主任医师在《中国现代医药杂志》（2006，8（8）:53-54）中评价到“艾素联合顺铂方案治疗晚期实体瘤，疗效确切，毒副作用可耐受，是一种较为理想的联合治疗方案。”4.客户评价华中科技大学附属医院在应用证明中提到：“江苏恒瑞医药股份有限公司生产的艾力、艾素、威克等抗肿瘤药品效果明显，不良反应轻，与进口药在疗效和不良反应方面均无明显差异，性价比优势明显……”中国医科大学第一附属医院在应用证明中提到：“抗肿瘤药艾力、艾素、威克等，治疗胃肠道肿瘤、肺癌、乳腺癌…等，用药方便，副作用小，患者治疗的依从性高，性价比优势明显，价格仅为进口药的1/3-1/10……”5.所获荣誉2015年“复杂结构天然产物藤黄酸的结构简化、成药性优化和作用机制研究”被评为江苏省科技进步一等奖。推广应用情况：本项目二个产品成功打破进口垄断，自上市以来，已应用于1000多家医院，包括中国人民解放军总医院(301医院)、上海瑞金医院等280余家三甲医院，累计治疗患者80余万人，其中2015年10万人以上；价格仅为进口药的1/3—1/10，降低患者药费6000—10000元/疗程/人。累计销售约50亿元，利税约19亿元，为患者节约药费约115亿元；市场占有率达到30%—50%居国内第一。另外，本项目产品还出口欧美主流市场，近三年累计创汇达1000万美元。主要知识产权证明目录：知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人发明专利Garciniaderivative,itspreparingmethodandmedicinaluse美国US8501803B22013-08-068501803中国药科大学尤启冬、汪小涧、杨倩、卢娜、林昌军、郭青龙发明专利一类藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途中国ZL201110347886.32014-02-261352653中国药科大学尤启冬、张晓进、李想、刘晓蓉、孙昊鹏、汪小涧、郭青龙发明专利一种制备高纯度伊立替康的方法中国ZL200710128122.92011.05.18779485江苏恒瑞孙飘扬；王从站；陈永江发明专利Gambogicacidderivatives,preparativemethodsandusesthereof欧洲EP2494971B12014-04-302494971中国药科大学尤启冬、汪小涧、杨倩、卢娜、林昌军、郭青龙发明专利藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途中国ZL201010139385.12013-01-301130012中国药科大学尤启冬、汪小涧、杨倩、卢娜、林昌军、郭青龙发明专利伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法中国ZL200980154026.92013.09.181274752江苏恒瑞；上海恒瑞仝新勇；雷国锋；余成霞；陈亮发明专利IsosomeofIrinotecanoritshydrochlorideandpreparationmethodthereof欧洲EP2508170B12015.07.292508170江苏恒瑞；上海恒瑞仝新勇；雷国锋；余成霞；陈亮发明专利一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用中国ZL200610088251.52011-01-26536138中国药科大学尤启冬、王进欣、张磊、郭青龙发明专利一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用中国ZL200610088253.42006-07-06568402中国药科大学王进欣、尤启冬、郭青龙发明专利藤黄酸在制备抑制血管生成药物中的应用中国ZL200710022230.82010-01-06587948中国药科大学郭青龙、杨岚、尤启冬、卢娜、顾红燕、齐琦主要完成人情况：1、姓名：尤启冬，排名：1，行政职务：无，技术职称：教授，工作单位：中国药科大学，完成单位：中国药科大学，对本项目技术创造性贡献：课题负责人，在课题科学问题的提出、项目的选题、项目的实施、成果的转化等方面发挥主导作用。参与完成伊立替康、长春瑞滨项目，参与和指导藤黄酸的研究工作，是本成果一、二、三的重要贡献者。2、姓名：孙飘扬，排名：2，行政职务：董事长，技术职称：研究员级高级工程师，工作单位：江苏恒瑞医药股份有限公司，完成单位：江苏恒瑞医药股份有限公司，对本项目技术创造性贡献：伊立替康项目的企业方面负责人。共同发起开展喜树碱及其衍生物的研究，为项目的研发、推进产业化做了大量的工作，并且在后期进行伊立替康的纯化的研究，是授权专利“一种制备高纯度伊立替康的方法”的主要发明人，是本成果三的主要贡献者之一。3、姓名：郭青龙，排名：3，行政职务：基础医学与临床药学院院长，