BPD的防治

支气管肺发育不良症的防治一、概况支气管肺发育不良症Bronchopulmonarydysplasia，BPD慢性肺疾病chroniclungdisease，CLD发生率明显上升已成为NICU的一个重要问题NewBPD-thepriceforsurvival?概况BPD已成为发达国家NICU最棘手的问题！耗费了大量的医疗资源概念经典BPD：OldBPD多见于较大的早产儿（胎龄34w、体重2.2kg)原发疾病：RDS100%O2、高气道压机械通气、noPEEP生后28天依赖吸氧或呼吸机胸片异常：早期两肺毛玻璃样晚期肺不张、通气过度、囊泡形成（NorthwayWH,etal.NEnglJMed1967;276(7):357-68）18h48h6MON“OldBPD“概念新型BPD：NewBPD，CLD多见于极不成熟早产儿(BW＜1000g、胎龄＜26周）早期仅轻度或无呼吸疾病，不需呼吸机或高浓度氧生后1～2周内逐渐出现对氧或辅助通气依赖，并持续时间＞矫正胎龄36周仍需要补充氧气（ShennanetalPediatrics1988;82(4):527-32）（Bancalari，NeoReviews1：e2-e5，2001；Jobe，PediatrRes46：641-643，1999）1Mon10Mon“NewBPD“经典BPD与新型BPD的区别经典BPD：病因肺不成熟机械通气导致氧中毒、气压伤和炎性损伤肺损伤后异常修复病理改变：纤维化为主（局灶性肺间质增生、纤维化和肺气肿并存）经典BPD与新型BPD的区别新型BPD：病因肺发育不成熟、宫内炎症病理肺纤维化程度较轻以肺泡化过程受阻为主（肺泡数目减少、体积增大及肺泡结构简单化、肺微血管发育不良）BPD定义第一阶段：Northway（NEnglJMed.1967;276:357-68）RDS，有机械通气史生后28d仍需用氧(IPPVorO2)胸片异常–囊泡形成、肺气肿或肺不张第二阶段：Bancalari（JPediatr1979；95：819）机械通气史至少1st3d生后28d仍有呼吸困难，需用氧才能维持PaO250mmHg胸片异常80年代～90年代初广泛应用定义BPD定义第三阶段：Shennan等(Pediatrs1988；82：527)矫正胎龄36weeks仍需用氧—是肺部长期预后的更好指标用CLD这一术语替代所有“新”、“旧”形式的BPD（也包括Wilson-Mikity综合症）BPD定义第四阶段：2000年6月BPD研讨会美国国家儿童保健和人类发展研究院(NICHD)、国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办一致通过用BPD这一名称替代CLD，以在流行病学、病因和预后方面与发生在婴儿期的其它慢性肺疾病区别制定了BPD新定义，并根据病情的严重性进行分度最新定义：BPD是指任何氧依赖（＞21%）超过28天的新生儿，肺部X表现不应作为疾病严重性的评估依据Jobe&Bancalari，ReportofWorkshoponBPD,NICHDAmJRespirCritCareMed,2001,163:1723胎龄32wk32wk评估时间36wkPMAor出院出生后56d或出院用氧（21%）＞28d轻度BPD：不需要用氧中度BPD：吸氧30%O2重度BPD：吸氧30%O2和/或辅助正压通气(IPPV或NCPAP)二、病因及发病因素1、早产儿－肺发育不成熟BPD绝大多数发生在早产儿，体重越小发生率越高不同出生体重及诊断标准BPD的发病率氧依赖出生体重发病率生后28天校正胎龄36周＜750g54％90-100％750-999g33%50-70％1,000-1,249g20%30-60％1,250-1,249g10%6-40％二、病因及发病因素2、遗传因素易感性，男孩，白种人与人白细胞抗原-A2(HLA-2)有关二、病因及发病因素3、吸氧吸氧时间越长，BPD发生率越高4、机械通气容量伤，气压伤，肺泡过度扩张SaO2水平与BPD和ROP的发生率（Asevencentersurvey）SaO295%n=802Survival83%BPD*27%ROPIII/IV10%ROPsurgery4%SaO295%n=74276%p0.00153%p0.00129%p0.00112%p0.001SunetalPediatrResA2002*oxygenrequiremntat36weeksofpostconceptionalage血氧饱和度与BPD的RCT30w，在纠正胎龄32周时依赖吸O2RatesofadverseoutcomesAskie,Henderson-Smartetal,NEJM200391–94%95–98%p-valueOutcomen=178n=180Dev.abnormality24%23%NSDurationofoxygentherapy–days17.540.00.001SaturationSupplO2at36weekspma46%64%0.001Homeoxygen17%30%0:04二、病因及发病因素5、感染产前感染，肺发育不良反复肺部感染，撤氧困难6、心血管问题PDA、VSD，肺充血水肿，撤氧困难7、其他ELBWPDA发生率（）及严重RDS发生率（）（1996and2002）PDA发生率Incidence(%)Birthweight(g)500-599600-699700-799800-899900-10000102030405060708090100Bancalarietal,BiolNeonate2005PDA对肺功能的影响及后果1、肺血流和血容量增加2、肺水肿–肺出血PS失活3、肺顺应性下降4、气道阻力增加5、肺部炎症6、肺功能恶化7、呼吸机参数调高BPDGonzálezAetal,JPediatr1996PDA+InfectionHighFluidintakePDAInfectionSevereRDSBirthweight0.11.01030100BPD危险因素OR&95%CIPDA持续时间与严重BPD发生率(O236weeksPMA)*p0.05vsnoPDA+0.05vsPDA1-7daysDelMoralT,etal,PediatrRes2001*+*+***0102030405060708090100500-699g700-1000g500-1000gnoPDAPDA1-7daysPDA7daysBPD危险因素Bancalari2002发病机理1、原发疾病：RDS、肺炎2、原发损伤：吸氧、机械通气3、继发损伤：炎性反应炎性细胞、炎性介质、细胞因子4、病理结果：肺纤维化BPD病因肺炎症反应生后感染BPD机械通气肺炎症和损伤氧毒性肺泡形成障碍营养糖皮质激素宫内感染和羊膜炎IL-1PMNIL-1TNF-aInterstitiumCapillaryTypII-PneumocyteAirwayFibroblastMoIL-8HyperoxiaChorioamnionitisMicroorganisms,LPSBaro-/VolutraumaSpeerBiolNeon2001ShimotakeetalPediatrRes2004RelativemRNAexpressionofgenestoinflammation(TNF-a,IL-6,MCP-1)inratpupsexposedto100%oxygenorcontrolpupsWagenaaretal,FreeRadicBiolMed,20040.0Foldchange3RANeonatalage(days)*p.05***p.001**p.01****p.0001100%oxygencontrols0.51.01.52.02.53.0136100Foldchange3RANeonatalage(days)24681012136100Foldchange3RANeonatalage(days)200400600800100013610TNF-aIL-6MCP-1***********************VentilationStrategyonBALFCytokineConcentrations-IsolatedRatLungModel-C:ControlMVHP:moderatevolumehighPEEPMVZP:moderatevolume0PEEPHVZP:highvolume0PEEPTremblayetal,JCI1997CMVHPMVZPHVZP010020012001400TNF-aCMVHPMVZPHVZP010020012001400IL-1bJonesetal.PediatrRes,1996NeonatalLungLavageImmatureMacrophageIL-10TNF-aIL-1bIL-8LeukocyteEndotheliumMatureMacrophageTNF-aIL-1bIL-8IL-10ImbalancebetweenProinflammatoryandAntiinflammatoryCytokinesEffectofoxygen(O2)and30minutesofventilationonnewbornlungcytokinemRNAexpression110FoldChangeRelativetoControls(LogScale)21%O225VT100%O225VTTNF-aIL-10Copland,Post,AmJRespirCritCareMed,2004IL-10TNF-aCD68positivemacrophages24hoursTNF-apositivecellsTNF-aIL-1IL-8IntrauterineCytokineExposureSystemicFetalInflammatoryResponseElevatedIL-6concentrationsinumbilicalcordbloodYoonetal,AmJObstetGynecol,1999HistologicChorioamnionitisLahraandJeffrey,AJOBGYN,190:147,200420-2425262728293031323334010203040506070Histologicalchorioamnionitis%GestationalAge(completedweeks)n=261n=139n=200n=164n=236n=284n=375n=380n=539n=580n=770AmnionitispositiveAmnionitispositiveSchmidt,Speer.AmJObstetGynecol2001In-SituHybridizationExpressionofIL-8inLungTissueFollowingChorioamnionitis三、病理变化大体观察IrregularsurfaceEmphysematousblebsDarkcolour(Cardiachypertrophy)切面CysticareasAreasofatelectasis病理变化一、炎症反应1、炎症细胞浸润：大量中性粒细胞3、肺水肿：肺间质水肿，血管通透性↑滤过压↑病理变化二、肺泡变化1、肺泡发育障碍，终末气道发育差2、肺泡数量减少，体积增大，通气不均匀2、肺气肿，局部肺泡气肿，肺泡过度通气肺气囊形成病理变化三、血管形成障碍1、肺血管形态失常，肺微血管减少2、肺泡间隔中的血管扩张，血管网发育差病理变化四、肺纤维化1、气道上皮纤维化：气囊改变较轻纤维化－上皮化生，小支气管平滑肌肥厚2、肺间质纤维化病理变化粘液腺增生肥大分泌物增多间质水肿和中性粒细胞浸润CD18染色棕黄色中性粒细胞返回平滑肌增生肺不张和部分肺泡过度充气VentilationandBPD?Hodson2000病理分期1、