恶性腹腔积液

恶性腹腔积液肿瘤科李超群一.概述腹水的定义人体腹腔内约有50ml液体，在肠曲间及肠道蠕动时起润滑作用任何病理状态下导致的腹腔液体的聚积，超过200ml时称为腹水可视为一种特殊形式的水肿腹腔积液量少量：300～500毫升（ml）（可无明显不适而不易被觉察)。中等量：500～3000mL（自觉腹胀，呈膨隆的腹部外形，体检时可有移动性浊音）。大量:3000mL以上(呼吸困难及下肢浮肿等)。不同疾病引起的腹水常表现出不同的伴随症状，如发热、黄疸、贫血、肝脾脏肿大、心力衰竭等症状和体征。恶性腹腔积液定义恶性肿瘤引起的腹腔过量液体集聚，可以是肿瘤侵犯腹膜引起也可是肿瘤阻塞淋巴管、静脉所致。恶性腹腔积液是晚期肿瘤的常见并发症恶性腹腔积液的发生率高恶性腹腔积液可以由多种恶性肿瘤所引起，最常见于消化道肿瘤和妇科肿瘤约50%的肿瘤患者，可以腹腔积液作为初发症状恶性腹腔积液患者预后极差消化道肿瘤引起的恶性腹腔积液预后最差，中位生存期仅3-5月：胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)；卵巢癌腹腔积液中位生存期在1年左右。中国实用内科杂志2008年2月第28卷第2期：85-87中国医刊2010年第54卷第4期：22-25AyantundeAA,AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651恶性腹腔积液预后不良恶性腹腔积液的常见死亡原因原发病灶疾病进展腹腔积液压迫脏器，导致脏器功能受损合并电解质紊乱，低蛋白血症，感染等。二.恶性腹腔积液形成机制恶性腹腔积液形成机制•受侵组织毛细血管通透性增加致组织液外渗•癌栓阻塞静脉及淋巴管致组织液回流障碍•肿瘤所致低蛋白血症影响组织液回收导致腹腔积液的生成恶性腹腔积液形成机制•免疫调节剂渗透诱导因子基因的异常表达在恶性腹腔积液形成中起重要作用•如白细胞介素(IL)一2、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)以及血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)等恶性腹腔积液形成机制•IL-2是一种T细胞源性淋巴因子，能引起T淋巴细胞增殖•其产生的淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)，溶解肿瘤细胞•体内给予LAK和高剂量IL-2能抑制肿瘤生长与转移恶性腹腔积液形成机制•同时在IL-2的级联刺激下产生IFN-γ与TNF恶性腹腔积液形成机制•TNF通过自然杀伤细胞或刺激外周免疫系统发挥其直接的细胞毒作用•杀伤肿瘤细胞的免疫激活效应也可由链球菌所致抗体引起，该抗体也可使恶性腹腔积液减少•这些抗体激活细胞介导的免疫效应并对恶性细胞有着直接的细胞毒作用恶性腹腔积液形成机制•VEGF具有细胞趋化性，是恶性胸腹腔积液形成的关键介质•VEGF刺激毛细血管生成并对血管内皮细胞产生促有丝分裂和趋化作用。在增强血管通透性作用方面，VEGF所起的效应是组胺的50000倍恶性腹腔积液形成机制•大量研究证实肿瘤患者血清及胸腹腔积液中VEGF水平局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激癌细胞、间皮细胞分泌所致•腹腔积液VEGF升高，肿瘤细胞浸润活性增加，促进腹腔积液形成恶性腹腔积液形成机制•基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs）•MMP不仅通过降解细胞外基质而且通过一些信号功能来促进肿瘤增长•MMP抑制凋亡，编码血管的发生，调节自然免疫，促进转移与肿瘤生长恶性腹腔积液形成机制•最终，间质与免疫防御反应降低，发生免疫逃逸，转移灶表型改变，化学耐药以及进一步肿瘤扩散恶性腹腔积液形成机制•其最基本的作用还包括提高血管通透性，导致液体滤过增加•因此MMP也在恶性腹腔积液的形成中起重要作用恶性腹腔积液形成机制•显然，恶性腹腔积液的形成是一个复杂的、多因素的过程。三.诊断临床表现症状：积液500ml多无症状；积液1000ml可出现腹胀、呼吸困难以及心律失常等症状。体征：移动性浊音蛙腹腹壁静脉曲张影像学检查1.CT/MRI明确病情疗效评估2.B超穿刺定位实验室检查•腹水检查血性：30%~75%癌性腹水，增长迅速，抽而复生腹水肿瘤指标可与血清肿瘤指标同步升高（CEACA125CA199）细胞学检查：阳性率40～70％（50％），特异性90%Garrison(1986)报道腹水细胞学检查阳性率60％金标准----细胞学诊断、明确病理（基因检测）四.治疗1.全身治疗。2.局部治疗。全身对症治疗限制水、钠的摄入（尤其是低蛋白血症所致者）、高糖、高蛋白、高维生素、低脂饮食。(每天盐不超过2g)。补充白蛋白或加速蛋白合成。全身对症治疗应用利尿药：晨起单次口服螺内酯和呋塞米。起始剂量(次）：螺内酯100㎎；呋塞米40㎎。最大剂量(日）：螺内酯400㎎；呋塞米160㎎。从文献报道来看，对于不同肿瘤引起的腹水，利尿剂的平均有效率约为31．5％。利尿剂的疗效与血浆肾素／醛固酮水平、血浆／腹水蛋白梯度有关，血浆肾素水平高，血浆腹水蛋白梯度1．1g／dl者疗效好，反之疗效差。全身抗肿瘤治疗有效的化疗是控制恶性腹腔积液有效办法之一。特别是化疗敏感肿瘤：如恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。不仅能缩小原发病灶而且使腹水明显减少。一项回顾性研究表明，45位恶性腹水患者(卵巢癌46％、淋巴瘤1l％、膀胱癌9％、原发灶不明13％)予针对肿瘤的全身化疗后，43％的患者腹水症状得到了完全缓解或明显改善。恶性腹腔积液局部治疗适应症：大量腹水。化疗不敏感肿瘤。全身治疗效果差者。恶性腹腔积液局部治疗1.放腹腔积液治疗：每次抽取腹水量以1000～3000ml为宜；抽完腹水后可向腹腔内注射多巴胺20mg，可增强利尿效果。由于大量或多次放腹水可导致白蛋白与电解质的丢失，腹水感染的机会也会增加故应避免。恶性腹腔积液局部治疗引流时应控制引流速度，应逐步收紧腹带，及时补充丢失的白蛋白。若患者经济许可，平均每抽出1000ml腹水后，可给予静脉输注约6g左右白蛋白，以维持身体有效循环体积。文献报道中腹腔导管最长放置引流时间为18个月恶性腹腔积液局部治疗2.腔内给药优点：腹腔局部药物浓度高，提高疗效；血浆浓度较低，全身不良反应较小。恶性腹腔积液局部治疗腹腔注射的药物主要可分为(1)化疗药物：如博莱霉素、顺铂、多柔比星、阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶等；(2)生物反应调节剂：白介素、干扰素、单克隆抗体、沙培林(OK-432)；(3))放射性核素32P等；(4)中药制剂如榄香烯乳、鸦胆子油乳、康莱特、香菇多糖等。(5)硬化剂：如四环素、滑石粉、强力霉素，但副反应较大，现较少使用；恶性腹腔积液局部治疗2.1化疗药物：腹腔给药的药物动力学研究表明：药物注入腹腔后，由淋巴管或腹膜吸收，大部分经脏层腹膜吸收的药物进入门静脉。腹腔内化疗有以下特点：腹腔内药物浓度较静脉给药后能达到腹腔的药物浓度高几十到几百倍，提高了局部细胞毒作用；门静脉内药物浓度高，有利于控制门静脉内癌细胞和肝脏内的微小转移灶；血浆药物浓度较低，全身的毒副反应较小。恶性腹腔积液局部治疗为了使药物能均匀分布在整个腹腔，与各个部分充分接触，在大量腹水引流后，注入化疗药物后输入1500—2000ml等渗溶液。恶性腹腔积液局部治疗抗癌药物的选择依据以下几点：(1)药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞；(2)药物必须有较高的腹腔渗透能力；(3)药物必须很快从血浆中清除；(4)药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。常选择的药物为腹腔／血浆AUC比值高的药物。化疗药物可单独使用，也可以2～3种组成联合方案，有效率为30％～60％，较全身静脉化疗高。常见副反应为腹痛、骨髓抑制和腹膜炎等（见表1）。恶性腹腔积液局部治疗随着肿瘤靶向治疗的兴起，越来越多的研究集中于利用纳米载体系统将化疗药物送入体内，腹腔化疗也不例外，相关研究已进入临床试验阶段。最新的动物试验证明，在腹腔内注射紫杉醇纳米粒可以显著的抑制肿瘤生长，减少腹水量，注射48小时后腹腔紫杉醇纳米粒的浓度是游离紫杉醇的20倍。恶性腹腔积液局部治疗腹腔热灌注化疗技术(IHCP)是热疗与化疗相结合的综合治疗方法。热疗是通过加热使肿瘤组织的温度达到40—44℃，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡的一种治疗方式，与放疗、化疗联合应用发挥协同效应。恶性腹腔积液局部治疗目前与热疗发挥协同作用的药物有铂类、拓扑异构酶抑制剂、双糖胞苷、紫杉醇、环磷酰胺等。14例恶性腹水患者(胃癌5例、肠癌3例、卵巢癌3例、乳腺癌2例、腹膜间皮瘤l例)予腹腔热灌注化疗，化疗药物因原发肿瘤不同而异，局部热疗温度达42℃，持续90分钟，治疗后腹水完全消失，且持续有效时间长达6个月。IHCP治疗恶性腹水被认为是较有前景的治疗方法。恶性腹腔积液局部治疗2.2生物反应调节剂:就肿瘤发生的病因而言，机体免疫水平低下是其基础之一，而化疗药物在抑制肿瘤细胞同时，对正常组织及免疫亦有负性作用。因此腹腔内治疗中应用一些生物制剂，可以增加抗癌的治疗效果。生物反应调节剂的使用可以改善生活质量，与单用化疗药物相比疗效增强，副反应减少。常用的生物反应调节剂有干扰素、白介素-2、肿瘤坏死因子、单克隆抗体、短小棒状杆菌(CP)、OK-432等。恶性腹腔积液局部治疗国内孙燕等报道用短小棒状杆菌（CP）治疗恶性腹水有效率为67％。国外有报道400例恶性腹水患者，用OK-4320．5mg～2mg腹腔内注射1次后，治疗有效率高达60％，其中20％的原发肿瘤病灶缩小，并显著改善了生存期。有关研究表明，OK-432可破坏肿瘤细胞RNA合成，使之出现肿胀、空泡化及坏死，近而软化、缩小癌灶；作为免疫调节剂，OK-432尚能同时释放多种相关细胞因子，有效增强细胞免疫活性，从本质上巩固疗效。恶性腹腔积液局部治疗国内秦叔逵等报道用肿瘤坏死因子（TNF）治疗恶性腹水，初治患者的有效率为54%，复治的有效率为36%共225例，初治110例，复治115例（其中二线治疗占75.2%）恶性腹腔积液局部治疗2.3放射性粒子：32P是恶性腹水治疗中应用最广泛的放射性粒子；是一种不溶解、不发生生物化学作用的惰性物质，属于β发射体。将32P注入到有癌性积液的腹腔内，待其分布均匀后，大部分胶体颗粒会粘附在腹膜、腹腔种植癌和腹水中的游离癌细胞表面，通过β射线的辐射作用杀死、杀伤癌细胞，并导致浆膜的纤维化及其小血管和淋巴管的闭塞，起到抑制肿瘤细胞生长、缩小病灶、减缓或消除积液的作用。恶性腹腔积液局部治疗2.4中药制剂:由于中、西医对恶性腹水的不同认识，治疗的理念和方法不同，将中西医治疗以不同的形式相组合，可优于单用化疗药物治疗。可用于腹水治疗的中药制剂有：榄香烯乳、香菇多糖、鸦胆子油乳、康莱特、苦参碱等。中药制剂的研究目前存在的问题是报告病例数较少，缺少单一病种的大规模、多中心、前瞻性的临床研究报告，有待于今后进一步的提高与完善。恶性腹腔积液局部治疗3.手术治疗1.腹腔静脉分流术将腹水通过导管引入上腔静脉或右心房。适于对一线治疗失败或难治性腹水，病人全身情况好，预期生存3月。2.腹膜膀胱导管，将腹水引入膀胱经尿道排出。3.大网膜肿瘤切除术卵巢癌及其它妇科肿瘤。五.国内外治疗现状国外恶性腹腔积液的药物治疗现状临床研究研究方案病例数疗效备注利尿剂BeckerG等每种药物的常规用药剂量113例43.4%综合5篇利尿剂相关的文献抗上皮细胞粘附分子单抗美国随机对照II/III期临床研究实验组第0、3、7、10天分别给10、20、50、150ug258（试验组170/观察组88）治疗组给药结束至再穿刺排水时间、中位疾病进展时间、中位存活时间对比观察组（77、111、86d/13、35、68d）不良反应90%：皮炎、腹痛、发热、寒战、恶心呕吐、腹泻，且适应症少，故尚未开展进一步试验基质金属蛋白酶抑制剂（巴马司他）BeattieGJ等600-1050mg/㎡2316例穿刺后28天无需再穿刺排水不良反应恶心、呕吐肿瘤坏死因子TNFUlrichRith等0.02mg/㎡-0.3mg/㎡2387%（20例患者有效）困倦，体温升高，寒热发作国内恶性腹腔积液的药物治疗现状分类评论有效率%利尿剂对