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第一部分：名词解释和思考题第八章肿瘤遗传学一、名词解释1、癌家族（cancerfamily）、家族性癌（familiarcarcinoma）癌家族：指恶性肿瘤特别是腺癌发病率高的家族。家族性癌：指一个家族中多个成员均患有的那种恶性肿瘤。2、遗传性肿瘤（hereditarytumor）指按AD方式遗传给下一代且符合孟德尔规律的单基因肿瘤。通常来源于神经或胚胎组织3、肿瘤遗传易感性指某些遗传性缺陷或疾病具有容易发生肿瘤的倾向性，而这种倾向性是由遗传决定的，故称为肿瘤的遗传易感性。4、干系（stemline）、旁系（sideline）、众数（modelnumber）干系：指在一个肿瘤内细胞生长占优势的细胞系或细胞的数量在整个肿瘤中所占的比例最大的细胞系。旁系：指除干系外，肿瘤中具有其他核型且生长处于劣势的细胞系。众数：指干系细胞的染色体数目，或者说该肿瘤最常见的染色体的数目。5、标记染色体（markerchromosome）、特异性标记染色体、非特异性标记染色体标记染色体：指肿瘤的大多数细胞中都具有的某种特定类型的畸变染色体。特异性标记染色体：指某一类型的肿瘤所特有的标记染色体。非特异性标记染色体：指那些可以出现在多种肿瘤细胞中的标记染色体，它们并不为某种肿瘤所特有6、癌基因（oncogene）、病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）、细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）癌基因：指正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序（DNA或RNA片段）。病毒癌基因：指位于逆转录病毒基因组内的一段核苷酸序列。属于非间断基因。细胞癌基因：指脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源的DNA顺序。属于间断基因。7、肿瘤抑制基因（tumor-suppressorgene）、杂合性丢失（lossofheterozygosity,LOH）肿瘤抑制基因：又称抑癌基因（anti-oncogene），是指存在于核基因组内的一类能抑制细胞生长并促进细胞分化的核苷酸顺序或DNA片段。杂合性丢失：抑癌基因一般是处于杂合子状态，当抑癌基因的杂合子（如Rb/rb）再发生一次突变成为隐性纯合子（如rb/rb）以后才会发生细胞的恶性转化，此既肿瘤抑制基因的杂合性丢失（LOH），它是细胞癌变的关键。8、肿瘤转移基因（metastaticgene或metastatogene）、转移抑制基因（metastasissuppressorgene）肿瘤转移基因：简称转移基因，是指一类基因的表达和改变能够促进和导致肿瘤细胞发生转移的基因。转移抑制基因：指一类肿瘤转移过程中起阻碍作用且能抑制肿瘤转移形成的基因。二、思考题1、癌家族的特点有哪些？答：癌家族的定义。癌家族常具有以下特点：①恶性肿瘤特别是腺癌发病率高；②主要发生1~2种癌；③发病年龄较早（早于该肿瘤在普通人群中的平均发病年龄）；④男女发病机会均等（无性别差异）；⑤符合垂直传递规律即肿瘤按常染色体显性方式遗传（AD）。2、遗传性肿瘤有何特点？答：遗传性肿瘤的定义。这类肿瘤来源于神经或胚胎组织，虽然发病率较低，但在肿瘤的病因学研究方面具有重要意义。它们通常具有以下共同特点：①可分为遗传型（有家族史）和非遗传型（散发型无家族史）两型；②遗传型均呈显性遗传（大多为AD，个别为XD）；③遗传型的发病年龄早于非遗传型；④遗传型多为双侧或多发性，非遗传型多为单侧或单发。3、肿瘤与染色体脆性位点有何关系？答：染色体脆性位点是指染色体上容易发生断裂、裂隙的部位，可分为遗传性和非遗传性（结构性）。前者即遗传性脆性位点（inheritedsite），简称脆点（r-fra），它存在于染色体的特定位置上，可以遗传，迄今人类染色体组中发现了17个c-fra。它与肿瘤之间的关系有如下看法：⑴染色体脆性位点可能是染色体重组（重排）的易感部位，而染色体的重组可导致癌基因的激活或癌基因抑制因子的消除等，从而促使细胞癌变的发生；⑵某些脆点可能是癌基因的部位或与癌基因相邻的部位，故与激活癌基因有关。如脆点8q22、3p14分别是急性粒细胞白血病D癌基因（c-mos）和小细胞肺癌癌基因的部位；⑶染色体脆性位点可能是病毒DNA整合的部位。如某些RNA肿瘤病毒（致癌病毒）通过逆转录酶转录合成的病毒DNA可在脆点的位置整合进宿主的DNA分子中，并随着宿主DNA的转录而转录出病毒的致癌蛋白，从而引起宿主细胞癌变。总之，脆点它很可能是联系染色体畸变、癌基因和致癌因子之间错综复杂关系的一个重要环节。4、有哪些现象可以说明肿瘤与遗传的关系答：大量的资料表明，肿瘤的发生既与环境因素有关，又与遗传因素有关。从以下几方面可以说明肿瘤与遗传有着密切的关系。⑴肿瘤发病的种族差异性。即不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同，某些肿瘤在不同种族中的发病率有显著差异⑵肿瘤发病的家族聚集现象。即肿瘤特别是恶性肿瘤具有集聚在某些家族中的现象，可有两种表现形式：癌家族和家族性癌。前者是指恶性肿瘤特别是腺癌发病率高的家族，其符合AD方式的垂直传递特点；后者是指一个家族中有多个成员均患有的某种恶性肿瘤，其往往符合多基因遗传方式。⑶遗传性肿瘤和遗传性肿瘤综合征。前者是指一类按AD方式遗传给下一代而且符合孟德尔遗传规律的单基因肿瘤，通常来源于神经或胚胎组织，发病率较低，同一组织来源的肿瘤，按其发病特点可分为遗传型和非遗传型两种。后者是指一类与肿瘤的发生密切相关、往往按AD方式遗传且易转变为癌的癌前疾病如家族性结肠息肉病和基底细胞痣综合征。⑷肿瘤的遗传易感性。是指临床上的某些遗传性缺陷或疾病具有容易发生肿瘤的倾向性。这类容易发生肿瘤的遗传性疾病和缺陷主要有三类疾病：染色体不稳定征（如着色性干皮病等）、染色体病（如21三体等）、原发性免疫缺陷病。⑸肿瘤与染色体之间的关系。一方面，肿瘤细胞存在各种染色体异常，包括数目改变和结构畸变；另一方面，染色体畸变似乎在肿瘤的发生发展过程中起着一定的作用，特别是标记染色体尤其是特异性标记染色体的发现。⑹癌基因的发现。病毒癌基因和细胞癌基因的相继发现更进一步从分子水平上揭示了肿瘤与遗传的关系以及肿瘤发生的机理。5、癌基因（细胞原癌基因）激活的方式有哪些？试举例说明。答：正常情况下，位于正常细胞DNA基因组内的癌基因很少表达或不表达而处于失活状态，并不致癌，称为原癌基因，只有当它们受到某些因素的影响而被激活转化为癌基因后，并引起异常表达，大量转录出带有致癌信息的mRNA并合成过量的癌蛋白，从而最终使细胞癌变。原癌基因可能的激活的方式或途径有多种形式。如下：⑴点突变。其实质是由于原癌基因的DNA分子中某一个碱基对的错误而造成其产生的蛋白质产物中某一个氨基酸的错误，从而影响后者的空间结构及功能的正常发挥，最终导致细胞的结构和功能发生异常改变而转化为癌细胞。如人膀胱癌的癌基因是位于11P13上的一段核苷酸片段，由4个外显子和3个内含子组成，正常细胞中无活性的原癌基因（c-H-ras）与癌细胞中有活性的癌基因（H-ras）仅在这个由356个碱基组成的核苷酸顺序的第一个外显子的第12个密码子有一个碱基组成不同，前者是GGC，编码苷氨酸，后者是GTC，编码缬氨酸，虽然这些基因和蛋白质仅有微小结构差异，但在功能上却有极大的差别。⑵启动子插入。原癌基因通过染色体易位或倒位等从其他基因那里获得启动子或增强子，如染色体易位的结果可使处于染色体断裂点上的无活性原癌基因同新的基因（启动基因）相邻接而被活化，以致表达增强，产生过量的蛋白质产物，从而导致肿瘤发生。如染色体9q34处有一个原癌基因c-abl（无活性），当其易位到22q11处时，因该处是Ig轻链基因所在部位，后者具有强大的启动作用，故c-abl被激活而成为有活性的癌基因并进行表达产生癌蛋白最终导致细胞癌变形成慢性粒细胞白血病，在患者骨髓细胞中常常可以发现由于9q34和22q11易位所形成的特异性标记染色体Ph1。⑶癌基因扩增。正常细胞的原癌基因往往是单拷贝，转录产物有限，不会使细胞恶变；但如果原癌基因大量复制拷贝，数量大大增加，总数目可增加几十到几百倍，从而产生过量的表达蛋白，就会导致肿瘤发生。如小细胞肺癌中c-myc有扩增且扩增量与肺癌病情的进展有关。⑷癌基因的偶联-协同作用。研究表明细胞癌变可能是多种癌基因之间协同作用的结果，而且进行合作的癌基因分别具有不同的生理功能。如射线诱发的小鼠皮肤癌就有c-myc基因扩增及Ki-ras基因点突变活化。6、抑癌基因有何特点？它对于肿瘤的发生有何作用？它有何功能？答：特点和作用是：⑴体细胞中，每种抑癌基因有两份，构成一对等位基因；⑵抑癌基因是显性基因，但作用方式是隐性的。即当抑癌基因存在时（为显性纯合子如Rb/Rb或杂合子如Rb/rb），则具有正常的抑癌作用，而当两个等位基因都发生突变或缺失而成为隐性基因（为隐性纯合子如rb/rb）时，抑癌基因的抑癌功能丧失，最终导致细胞的恶性转化成为癌细胞。功能有：⑴维持染色体的稳定性。当抑癌基因的功能丧失时，染色体的稳定性下降，出现染色体的结构异常；⑵与细胞分化有关。抑癌基因在正常细胞中的表达与细胞分化的途径有关；⑶对细胞的增殖起调控作用；⑷诱导细胞凋亡。7、以视网膜母细胞瘤为例说明什么是肿瘤发生的二次突变论学说。答：学说主要论点是肿瘤的发生需要两次或两次以上的突变，即细胞的癌变至少需要两次突变才能完成。对于遗传性肿瘤而言，第一次突变发生在生殖细胞中或由亲代遗传而来，第二次突变则发生在体细胞中，两次突变的作用累积起来才使细胞癌变；而对于散发性肿瘤（非遗传性肿瘤）来说，两次突变都发生在体细胞中。遗传型视网膜母细胞瘤的患儿因为出生时身体所有细胞已具有由亲代遗传而来的第一次基因突变，肿瘤易感到性增加，在出生后这种个体的视网膜母细胞只需再发生一次突变就会变成癌细胞。而非遗传型视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个视网膜细胞在患儿出生后发生两次突变，而两次突变都发生在同一体细胞的概率较小且需要一定的时间间隔。故临床上表现为遗传型发病早、病情严重、常为双眼同时或间隔很短时间发病，而非遗传型则发病较迟、多为单侧发病。第七章分子病一、名词解释1、人类基因组（humangeneome）是指人类细胞的DNA分子中所包含的储藏有人体全部遗传信息的一整套基因。包括细胞核基因组和线粒体基因组。2、断裂基因或不连续基因（discontinuousgene）人类的结构基因主要由编码顺序和非编码顺序构成，而前者往往被后者分隔成几段而呈不连续或间隔状态，此即断裂基因或间隔基因或不连续基因。3、分子病（moleculardisease）、遗传性酶病（hereditaryenzymopathy）分子病：指由于基因突变所致蛋白质结构或数量异常而引起的疾病。遗传性酶病：指由于编码酶蛋白的基因发生突变引起酶蛋白合成障碍或结构与功能出现异常而使机体的代谢过程不能正常进行甚至发生代谢紊乱，最终导致的疾病。4、血红蛋白病（hemoglobinopathy）、指由于珠蛋白基因缺陷引起的血红蛋白分子结构或合成速率异常所致的遗传性血液病。根据其发病机制可分为异常血红蛋白病和地中海贫血两类。5、地中海贫血、α地中海贫血地中海贫血：指由于某种珠蛋白链合成速率降低，导致α链与非α链的合成不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变了膜的通透性和硬度，引起的溶血性贫血。α地中海贫血：指由于α珠蛋白基因缺失而导致α珠蛋白链的合成部分或全部缺失。二、思考题1、血红蛋白（Hb）的分子结构有何特点？答：⑴Hb是由2对珠蛋白（4条珠蛋白链）和4个血红素分子结合而成的四聚体。⑵每个亚单位（亚基）由一条珠蛋白链和一个血红素辅基构成⑶6种不同的珠蛋白链可以组合成人类6种不同的血红蛋白。2、Hb的基因控制有何特点？答：⑴珠蛋白基因是一个多基因家族，由类α珠蛋白基因簇和类β珠蛋白基因簇组成。两对珠蛋白一对：α链或类α链（ζ链）141aa一对：β链或类β链（γ、δ、ε链）146个aa4个血红素：类α珠蛋白基因簇或α珠蛋白基因群（16P13）1个ζ基因2个α基因（2n体细胞