抗心律失常药物

抗心律失常药物•动作电位(actionpotential)：–定义：细胞受刺激，在静息电位基础上发生的一次可沿膜传播的电位波动。是细胞兴奋的标志。–AP组成及产生机制：•上升相：去极化相，Na+内流至平衡电位。Na+通道阻断剂：局麻药•下降相：复极化相，Na+通道关闭，K+外流。•后电位：钠泵活动以完成离子重新分布。+350-55-70时间（ms）阈电位AP模式图mv动作电位的特点：•具有“全或无”现象。不随刺激强度增强而加大。•不衰减性传导•脉冲式产生。动作电位互不融合。兴奋的引起–阈电位(threshold)：AP产生的细胞膜电位临界值。（钠通道大量开放）。–局部反应(localresponse)：阈下刺激引起Na+少量内流，细胞膜电位微弱去极化。Thresholdandlocalresponse兴奋在同一细胞上的传导以局部电流的形式进行传导兴奋在细胞间的传递通过突触传递二、正常心脏的电生理学基础工作细胞:特殊传导系统：窦房结、房室交界、房室束支（His束）、浦肯野纤维心肌细胞正常心肌电生理心肌细胞☆自律细胞：窦房节、房室节和传导系统心肌细胞；☆非自律细胞：心房和心室肌细胞。心肌细胞特性：☆自律性☆传导性☆兴奋性☆收缩性1.静息电位（restingmembranepotential，RMP）细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。2.动作电位（actionpotential，AP）心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位。心肌细胞膜电位K+,Cl-ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV01234mv300-70-900相Na+内流1相K+外流2相K+外流,Ca2+内流3相K+外流4相APD0-90-70+20+40⑶Ap的形成机制0期：Na+快速内流Na+1期：K+外流(Ito)K++2期:Ca2+内流K+外流达平衡K+Ca2+3期：K+外流K+4期：Na+-K+交换Ca2+-Na+交换Na+Ca2+K+Na+SA结细胞膜电位(mV)0-50200msecCa2+内流K+外流窦房结细胞AP的形成K+外,Ca2+,Na+内1）自律性：4相自动除极速率决定自律性快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维除极是快速Na+内流所致。慢反应自律细胞：窦房结、房室结等，除极由缓慢Ca2+内流所致。2）传导性0相去极化速率决定传导性；速度快,幅度大传导快心肌细胞电生理特性3）不应期（与兴奋性）•ERP(effectiverefractoryperiod)ERP①有效不应期0期～-60mv绝对不应期0期～-55mv0Na+通道失活局部反应期-55～-60mv极低少数Na通道恢复②相对不应期-60～-80mv低部分Na+通道恢复③超常期-80～-90mv高大部分Na+通道恢复时间兴奋性原因抗心律失常药☆心律失常发病和治疗▽发病：很多疾病可引起，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人；▽治疗问题：⊙不同的心律失常治疗方法不同；⊙抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失常。☆正常心律：窦性心律频率：60-90次/分规则：一般每2个心动周期间隔时间均相等心律失常分类缓慢型(60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分I、II、III度传导阻滞，治疗药物：阿托品、异丙肾上腺素。快速型(100次/分）房性早搏、心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。心律失常对循环的影响心率变化：心动过速→舒张期缩短→冠脉供血↓；心动过缓→心搏量↓→外周重要脏器供血↓心动规律变化：房室收缩不协调,传导阻滞等→心室充盈量↓心脏收缩功能丧失：房颤→心室舒张期充盈量↓→心搏量↓；室颤→功能上等于停搏。二、心律失常的发生机制(一)冲动形成障碍1.自律性异常2.后除极与触发活动(二)冲动传导障碍1.单纯性传导障碍2.折返激动(三)分子机制(一)冲动形成障碍1.自律性异常：①正常自律机制改变：植物神经、电解质、缺氧等→速率↑；②异常自律机制改变：非自律细胞RP减小到-60mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。(一)冲动形成障碍2.后除极和触发活动（triggeredactivity）后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异常冲动发放，引起触发活动。根据后除极发生时间的不同分为：早后除极（earlyafterdepolarization,EAD）迟后除极（delayedafterdepolarization,DAD）早后除极(EAD)特点：•发生在完全复极之前的2相或3相中；•主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起•最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。C早后除极与触发活动ABBA1000ms60/min750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极(DAD)特点：•发生在完全复极的4相中（舒张早期）；•细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致；•最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。(二)冲动传导障碍1.单纯性传导障碍可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起传导减慢有关。2.折返激动（reentry）病理基础：•解剖上的环形通路(reentrycircuit)•某分支发生单向阻滞•邻近心肌细胞的ERP长短不一（从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的不应期为长）33折返激动（reentry）发生机制正常心肌单向传导阻滞折返形成•降低自律性4相自动除极钠、钙通道阻滞•减少后除极缩短APD钠、钙通道阻滞•打断折返改变传导性，延长ERP钠、钙通道阻滞三、抗心律失常药物作用机制SA结细胞膜电位(mV)0-50200msecCa2+内流K+外流窦房结细胞AP的形成K+外,Ca2+,Na+内mv300-70-900相Na+内流1相K+外流2相K+外流,Ca2+内流3相K+外流4相APD不应期•ERP(effectiverefractoryperiod)ERP四、抗心律失常药物分类根据VaughanWilliams分类法，分为以下几类：Ⅰ类：钠通道阻滞药，又分Ia、Ib、Ic三个亚类Ia适度阻钠；奎尼丁、普鲁卡因胺Ib轻度阻钠；利多卡因、苯妥英钠Ic重度阻钠；氟卡尼、普罗帕酮Ⅱ类：β受体阻断药；普萘洛尔Ⅲ类：延长APD的药物；胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺Ⅳ类：钙通道阻滞药；维拉帕米、地尔硫卓其他类：腺苷Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰa类共性：适度阻滞钠通道；↓K+、Ca2+通透性，延长ERP；膜稳定/局麻奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）丙吡胺（disopyramide)硫酸奎尼丁QuinidineSulfateNNOHOHH1234567812345678（S）－（6－甲氧基喹啉基－4）[（5S’）－5－乙烯基－1－氮杂双环辛烷基－2－]甲醇IA类钠通道阻滞剂，膜稳定作用药物。从金鸡纳树皮提取的生物碱。奎尼丁（Quinidine）【药理作用】低浓度：阻滞钠通道、钾通道;高浓度：阻滞钾通道钙通道;抗胆碱;阻断α受体①↓自律性②↓传导③↑不应期：延长APD及ERP。取消折返。④负性肌力喹尼丁对心室肌细胞APD,ERP和ECG的影响：给药前：给药后奎尼丁（Quinidine）【临床应用】广谱治疗各种快速心律失常【不良反应】1.消化道症状2.各种心律失常：室性心动过速，室颤“奎尼丁晕厥”抢救措施:异丙/阿托品/电复律3.金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、视力模糊等4.低血压：阻断-受体，↓心肌收缩力。心率＜60次/分；SBP＜90mmHg；停药！普鲁卡因胺（Procainamide）【药理作用】：特点（与奎尼丁比较）对心肌作用与奎尼丁相似；无抗受体及胆碱作用。【临床应用】：主要用于室性心动过速，作用快；iv【不良反应】：较奎尼丁少且轻Ⅰb类（轻度阻滞钠通道）共性：抑钠促钾；膜稳定/局麻利多卡因(lidocaine)【药理作用】主要作用于希-浦系统机制:↓Na+，↑K+;1.↓自律性：①↑K+外流→最大舒张电位↑→远离阈电位→自律性↓②↓Na+内流→↓4相去极斜率--自律性↓利多卡因（lidocaine）2.传导性：治疗量:无影响高浓度:↓传导3.APD和ERP：↑K+外流→复极加快--APD↓；↓2相少量Na+内流→2相平台期缩短--ERP↓↑K+外流＞轻度↓2相Na+内流--APD↓＞ERP↓ERP/APD比值↑（相对延长）（折返↓）Lidocaine对心室肌细胞APD和ERP及ECG的影响：给药前：给药后-85mV0mV利多卡因（lidocaine）【体内过程】首过消除明显，静脉给药【临床应用】主要用于室性心律失常，如急性心梗或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。【不良反应】1中枢神经系统：2心脏抑制：过量↓心率、房室传导阻滞、低血压3禁用于Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞。苯妥英钠phenytoinsodium【药理作用】膜稳定作用（↓Na+，↑K+）1.仅作用于希-浦系统；↓自律性，↓APD、ERP2.增加房室结0相除极速率，加快传导3.加快强心苷中毒所致0期除极减慢，改善传导【临床应用】主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选）【不良反应】静注过快可引起低血压、窦性心动过缓孕妇禁用（致畸）。又称慢心律、脉律定化学结构和电生理作用与利多卡因似，可口服，常用于维持利多卡因的疗效。美西律（mexiletine）Ⅰc类（重度阻滞钠通道）普罗帕酮（propafenone，心律平）【药理作用】具局麻作用1.↓浦氏纤维自律性；2.↓心房、心室、浦氏纤维传导速度；3.延长APD和ERP；4.轻度肾上腺素受体阻断作用和钙通道阻滞普罗帕酮propafenone【体内过程】首过效应明显，血浆蛋白结合率90%【临床应用】室上性和室性早搏、心动过速；预激综合征伴发心动过速或心房纤颤。【不良反应】消化道反应；严重可致传导阻滞，心衰加重；由于其减慢传导程度超过延长ERP程度，抑制折返，引发心律失常。Ⅲ类延长动作电位时程药共性：又称钾通道阻滞药，延长APD和ERP，对AP幅度和去极化速率影响小。盐酸胺碘酮•化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，又名乙胺碘呋酮，又名安律酮。OONOII.HCl【药理作用】阻滞钾通道，非竞争性阻断、受体。抑制Na+、Ca2+通道1.↓窦房结和浦氏纤维自律性；2.↓房室结、浦氏纤维传导速度；3.显著↑APD和ERP；4.扩张血管，冠状A，↑冠脉血流量，↓心肌耗氧量胺碘酮胺碘酮amiodarone【临床应用】广谱•用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综合征引起者效更佳。•对室性心动过速，室早亦有效。【不良反应】常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，Q-T间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。•长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药消退。•少数有甲亢或甲减，监测血清T3,T4。•个别有间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能，肺部X光检查。•消化道反应、肝损害索他洛尔sotalol•选择性阻滞钾通道，非选择性强效阻断β受体。•明显↑APD及ERP，↓窦房结及浦氏纤维的自律性，↓房室传导，延长房室不应期而中止折返。•用于室性、室上性心动过速及房颤。•不良反应较少。溴苄胺bretylium延长APD、ERP，提高室颤阈值，增强心肌收缩力；用于利多卡因或电除颤无效者