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肿瘤治疗历史的回顾肿瘤外科治疗原则的确立1894年Halsted发明乳腺癌根治手术，使乳腺癌手术复发率由58%～85%降至6%，形成外科治疗恶性肿瘤的原则。Halsted原则:在手术治疗恶性肿瘤时，要广泛整块切除肿瘤，包括周围软组织、筋膜及肌肉，同时完整切除区域性淋巴结。应用这一原则，在20世纪上半期发展了各部位肿瘤的切除术•1905年Wertheim→宫颈癌根治术•1906年Grile→颈淋巴结根治性切除术•1908年Miles→直肠癌腹会阴联合根治术•1933年Graham→支气管肺癌全肺切除术•1935年Whipple→胰腺癌根治术根治术的结果•提高了恶性肿瘤的生存率•产生了错觉··肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切除术··强调根治，忽视器官功能··60年代出现超根治术，创伤很大，但没有提高生存率单一手术不能解决问题综合治疗兴起肿瘤放射治疗的发展1895年Roentgen发现X线1896年Becquerel发现放射性1898年Curios发现镭1920年200千伏X线治疗机问世—开始深部X线治疗20世纪40年代前放疗设备简陋，性能低下，对放射线作用机理缺乏认识，使放疗效果未能充分显示。20世纪50年代后•接触治疗机•深部X线治疗机•60Co远距离治疗机•各类加速器•后装近距离治疗适用于任何部位的各种肿瘤近年来放疗的新发展·计算机模拟的三维适形放疗使放射线高剂量区在体内的分布与所需治疗的病灶区（靶区）完全一致。放射生物的研究对放射线的作用机制有了深入认识•改变放射治疗模式•放射增敏剂的应用•减少放疗对正常组织的损伤放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，所有肿瘤患者的70%左右需放疗。放疗的局限性•放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比•肿瘤病灶内如果血供差，肿瘤细胞乏氧，对放疗敏感性差肿瘤内科治疗的发展肿瘤内科的历史:1946年Gilman和Philips用氮芥治疗恶性淋巴瘤——近代肿瘤化疗的开端1957年Arnold合成环磷酰胺Duschinshy合成5-氟脲嘧啶取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视70年代顺铂和阿霉素进入临床肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病已取得根治性效果肿瘤内科追求的目标——由姑息到根治进入90年代以后肿瘤内科的新进展·作用机制新颖的新药进入临床抑制微管蛋白的解聚：紫杉类(紫杉醇、泰素帝)拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康）分子靶点药物：EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂（STI-571、Iressa）单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华）抗HER2单抗（Herceptin）·进入90年代以后肿瘤内科的新进展•高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤治疗中的应用•多药耐药基因的发现、生物和基因治疗的临床应用•对肿瘤宿主的认识逐渐深入：肿瘤细胞免疫和抑癌基因进入90年代以后肿瘤内科的新进展支持治疗加强•造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、EPO）•5-HT3受体拮抗剂肿瘤内科治疗药物的发展（一）年代药物适应证1865砷酸钾白血病和其它肿瘤1893Coley毒素各种肿瘤1941雌激素雄激素前列腺癌和乳腺癌乳腺癌1945氮芥恶性淋巴瘤1948～1950皮质激素甲氨喋呤白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤急性白血病和绒癌1950～1955马利兰6-巯基嘌呤更生霉素慢性粒细胞白血病急性白血病肾母细胞瘤、睾丸肿瘤、绒癌1955～1960氟脲嘧啶黄体酮环磷酰胺米托坦长春花碱类丝裂霉素乳腺癌、消化道癌子宫内膜癌淋巴瘤、实体瘤肾上腺皮质癌淋巴瘤、白血病等消化道癌年代药物适应证1960～1965羟基脲甲基苄肼阿糖胞苷光辉霉素亚硝脲类柔红霉素N-甲酰溶肉瘤素慢性粒细胞白血病霍奇金病急性白血病睾丸肿瘤淋巴瘤、脑瘤急性白血病睾丸精原细胞瘤、多发性骨髓瘤1965～1970门冬酰胺酶氮烯咪胺顺铂急性白血病恶性黑色素瘤睾丸肿瘤、卵巢癌1970～1980阿霉素博莱霉素实体瘤淋巴瘤肿瘤内科治疗药物的发展(二)肿瘤内科治疗药物的发展（三）年代药物适应证1980～1990三苯氧胺氟他胺足叶乙甙链氮霉素干扰素米托蒽醌异环磷酰胺卡铂乳腺癌前列腺癌小细胞肺癌、睾丸肿瘤胰岛细胞瘤毛细胞白血病、Kaposi肉瘤急性白血病、乳腺癌肉瘤、肺癌小细胞肺癌、卵巢癌1990～紫杉醇草酸铂10-羟基喜树碱双氟胞苷HerceptinMabThera卵巢癌、乳腺癌、肺癌大肠癌大肠癌肺癌乳腺癌B细胞淋巴瘤肿瘤内科治疗的水平1.可根治的肿瘤（治愈率30%）3.姑息疗效滋养细胞肿瘤肾癌睾丸生殖细胞肿瘤黑色素瘤霍奇金病子宫内膜癌Burkitt淋巴瘤前列腺癌大细胞淋巴瘤慢性白血病儿童急性淋巴细胞白血病多发性骨髓瘤儿童神经母细胞瘤头颈部癌Wilms瘤胃肠道癌2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%)4.配合手术/放疗可提高治愈率急性粒细胞白血病乳腺癌成人急性淋巴细胞白血病大肠癌骨肉瘤骨肉瘤小细胞肺癌软组织肉瘤乳腺癌部分卵巢癌非小细胞肺癌肝癌（动脉化疗）视网膜母细胞瘤神经母细胞瘤肿瘤内科治疗的疗效分级较好：有效率50%一般：有效率20%～50%较差：有效率20%当前肿瘤内科治疗的疗效（一）疾病常用药物可能达到的疗效疗效分级绒癌ACD,5FU,MTX,VCR,VLB90%以上病例长期CR70%～80%治愈Burkitt淋巴瘤CTX,MTX,VCR90%以上CR其中1/2治愈急性淋巴细胞白血病PDN,VCR,6-MPMTX,ASP,ADMCR率80%，生存期延长50%治愈急性粒细胞白血病Ara-C,6-TG,ADM三尖杉酯碱CR率70%25%左右可能治愈慢性粒细胞白血病BUS,6-MP,HU靛玉红CR70%，偶可延长生存期姑息治疗慢性淋巴细胞白血病CLB,PDN,CTX临床改善，偶可延长生存期姑息治疗霍奇金病烷化剂，VCR,VLB,PCB,ADM,PDNCR率90%60%可得治愈非霍奇金淋巴瘤烷化剂，VCR,VLBPDN,ADM,BLM,亚硝脲类CR率90%50%以上可治愈当前肿瘤内科治疗的疗效（二）疾病常用药物可能达到的疗效疗效分级乳腺癌性激素，抗雌激素类，5FU,MTXCTX,ADM,紫杉醇，泰索帝，HerceptinCR率50%，生存期延长部分病例可治愈睾丸肿瘤（生殖细胞）ACD,VCR,MTX,VLB,N-甲，BLMPDDCR80%80%可能治愈前列腺癌雌激素有效率80%延长生存期Wilms瘤ACD,VCR，烷化剂有效率60%，＋放疗70%～80%治愈Ewing瘤CTX,ACD,VCR有效率50%，＋放疗70%可治愈小细胞肺癌ADM,CTX,MTX,VP-16,CBP有效率50%，＋放疗20%可治愈卵巢癌烷化剂，PDD,CBP,紫杉类有效率45%～80%部分可治愈多发性骨髓瘤MEL,N-甲，CTX,BCNU,PDN,CLBCR率40%～50%延长生存期子宫内膜癌孕激素有效率20%～50%姑息疗效当前肿瘤内科治疗的疗效（三）疾病常用药物可能达到的疗效疗效分级肾上腺癌O,P’-DDD经常症状改善有时延长生存期骨骼与软组织ACD,CTX,ADM有效率30%～70%50%以上可治愈肉瘤DTIC,VCR,VLB胃肠道癌5-FU,Me-CCNU,MMC,ADM有效率30%左右姑息治疗黑色素瘤烷化剂，DTIC,PDD,VCR,VLB有效率5%～25%头颈部肿瘤BLM,ADM,MTX,5-FU,CBP有效率10%～30%非小细胞肺癌烷化剂，MTX,PDD,ADM,IFO,NVB有效率30%宫颈癌烷化剂，MTX,5-FU有效率20%化疗的适应证1.造血系统恶性疾病白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化疗效果较好的实体瘤皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高治愈机会。5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者。7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。抗肿瘤药物的作用机制和分类目前常用的抗肿瘤药近百种·传统分类：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素、杂类·新分类：①干扰核酸合成的药物②干扰蛋白质合成的药物③直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物④改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物近年来新进展：单克隆抗体分子靶点药物一、干扰核酸合成的药物在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，属于抗代谢物1.二氢叶酸还原酶抑制剂（抗叶酸制剂）：甲氨喋呤（MTX）等2.胸苷酸合成酶抑制剂：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶（FT-207）、优福啶（UFT）等3.嘌呤核苷酸互变抑制剂（抗嘌呤制剂）：巯嘌呤（6-MP）、6-硫嘌呤（6-TG）4.核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）等二、干扰蛋白质合成的药物1.影响微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体形成，使细胞停止于分裂中期：VCR、VLB、VP-16、秋水仙碱和紫杉类2.干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成：三尖杉酯碱3.影响氨基酸供应阻止蛋白质合成：L-门冬酰胺酶三、直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物1.烷化剂：氮芥（HN2）、环磷酰胺（CTX）、噻替哌2.破坏DNA的金属化合物：顺铂（CDDP）3.DNA嵌入剂：多为抗生素，如柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌、放线菌素D4.破坏DNA的抗生素：丝裂霉素（MMC）、博莱霉素（BLM）5.拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类四、改变机体激素平衡从而抑制肿瘤的药物1.通过激素治疗和内分泌腺的切除，使肿瘤缩小：乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和部分卵巢癌2.通过竞争肿瘤表面的受体而干扰激素对肿瘤的刺激三苯氧胺→雌激素受体→乳腺癌抗雄激素药物→雄激素受体→前列腺癌肾上腺皮质激素→影响脂肪代谢→淋巴细胞溶解→急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤单克隆抗体和分子靶点药物•单克隆抗体抗CD20单抗：美罗华抗HER2单抗：Herceptin•同位素标记的单克隆抗体131I标记抗CD20单抗：Bexxar90Y标记抗CD20单抗:Zelvalin•分子靶点药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂：STI-571、Iressa肿瘤内科的几个重要概念细胞增殖动力学增殖周期1、合成前期（G1）2、DNA合成期（S）：对干扰核酸合成的药物敏感3、合成后期（G2）：4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、鬼臼碱类敏感所有作用于DNA的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用抗肿瘤药物的分类·细胞周期特异性药物（CCSC）只作用于细胞周期某一时相的药物·细胞周期非特异性药物（CCNSC）作用于细胞周期所有时相的药物哺乳动物细胞增殖周期中各时相与其特点时相经历时间生化事件G0（休止期）G1（DNA合成前期）↓S（DNA合成期）↓G2（DNA合成后期）↓M（细胞分裂期）不定数小时至数天5~30h（最长达60h）1~2.5h0.5~1.5h休止状态RNA与蛋白质合成DNA合成RNA与蛋白质合成染色体装配（DNA与其它成分平均分配在两个子细胞中）常用抗肿瘤药的作用时相1．周期特异性药G1期门冬酰胺酶强的松G2期博莱霉素足叶乙甙S期阿糖胞苷氟尿嘧啶羟基脲氨甲喋呤M期长春花碱长春新碱长春酰胺长春瑞滨紫杉类2．周期非特异性药烷化剂马利兰瘤可宁顺铂环磷酰胺异环磷酰胺氮芥亚硝脲类BCNUCCNUMeCCNU抗生素类更生霉素柔红霉素阿霉素丝裂霉素其它类氮烯咪胺甲基苄肼CCNSC和CCSC的区别作用时间剂量曲线给药方式CCNSC快、强接近直线，对数杀伤，浓度是主要因素一次推注CCSC慢渐进线，平台，时间是主要因素慢滴，肌注或口服肿瘤细胞数量的概念·化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比·一定剂量的有效药物杀伤一定比例的肿瘤细胞·肿瘤细胞数量低时尽早开始化疗·手术、放疗减瘤后可为化疗创造条件·化疗后配合应用0级动力学（一定剂量杀灭一定数量）的免疫治疗提高