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Cushing综合征（Cushing’ssyndrome）高振玲2016年7月21日•1.定义•2.各种类型的病因及临床特点•3.库欣综合征临床类型及表现：•4.实验室以及特殊检查•5.诊断及鉴别诊断•6.治疗定义•Cushing’ssyndrome又称皮质醇增多症(hypercortisolism)各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型，称为Cushing病。各种类型的病因及临床特点•1、依赖ACTH的库欣综合征•2、不依赖ACTH的库欣综合征1、依赖ACTH的库欣综合征•(1)依赖垂体ACTH的Cushing病•库欣综合征中最常见(70%)•好发年龄为20～40岁•女性多于男性(女:男=2:1)•病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm)或大腺瘤(直径10mm,蝶鞍受累达10%～15%,可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)•(2)异位ACTH综合征(ectopicACTHsyndrome)•垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH----ACTH释放激素)。占库欣综合征10%正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生2、不依赖ACTH的库欣综合征(1).肾上腺皮质腺瘤•占库欣综合征20%•成年男性多见•腺瘤直径3～4cm•重量40g±(5～30g)•包膜完整•单个多见,少数为多个•起病缓,病情不重•多毛及雄激素增多程度肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚显微镜:细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似•(2)肾上腺皮质癌•占Cushing’ssyndrome5%以下•体积常100g，腺瘤直径≥5cm•包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺•临床症状重:高血压、低血钾(DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多•DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮)•(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生•又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病•多为儿童•库欣综合征表现或为家族性发病•肾上腺多结节(多数直径0.5cm)•ACTH降低•大剂量DXM不可抑制(自主分泌)(4)不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生•肾上腺增大，重量可达24～500g•结节直径0.5cm•多为良性•ACTH降低•大剂量DXM抑制不明显库欣综合征临床类型：•1.典型病例•2.重型•3.早期病例•4.以并发症为主者•5.周期性临床表现：•1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断•最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹•2.症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别典型病例1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性•2）蛋白质代谢紊乱：•皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色--紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折•机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡•3)糖代谢紊乱：•外周组织糖利用减少•肝糖输出增多•糖异生增加•糖耐量受损•4)电解质紊乱：•机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌•5)心血管病变•导致高血压的原因：•Cortisol盐皮质样作用•容量扩张•血管活性物加压反应增强•血管舒张受抑制•6）全身及神经系统•肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂•7）对感染抵抗力下降•免疫功能抑制•抗体形成受阻•中性粒细胞吞噬减弱•8)血液改变•多血质:(RBC，WBC增多)•淋巴组织萎缩•淋巴细胞和白细胞百分比率减少•9)性腺功能障碍•机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌？)•男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软实验室以及特殊检查•1.血生化：•血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低•2.影像学检查：•X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大•肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤•MRI:垂体结节或肿瘤3.糖皮质激素异常的测定(1)正常血浆皮质醇•昼夜节律(μg/dl)•8Am：275～550nmol/L(10～20)•4Pm：85～275nmol/L(3～10)•12N140nmol/L(5)异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天•（2）24h尿游离皮质醇(freecortisol)(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出,即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值•异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高•库欣病及腺瘤轻度或明显升高•正常值：130～304nmol/24hU•连续3次正常,可排除库欣综合征(3)地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验•目的：下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？•为何选择地塞米松？•①作用强大(泼尼松40倍)而用量小•②其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定•③地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定a.小剂量地塞米松抑制试验a.小剂量地塞米松抑制试验•目的：鉴别肥胖与库欣病•方法：口服地塞米松0.75mg,q8h，连续2天。•测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC•结果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到对照值50%以下。•库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下b.大剂量地塞米松抑制试验•目的：鉴别异位ACTH综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌•方法：口服地塞米松0.75mg,q8h，连续2天。•测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC•结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。•异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)•皮质醇和可的松的四氢代谢产物•24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%～40%•正常：8.3～33.8μmol/24h尿•异常：55μmol(20mg)/24h尿•库欣:≧75μmol(25mg)/24h尿b.24h尿17-KS(17-ketosteroid）•睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物•男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺•女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢•异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高4.血浆ACTH测定•ACTH来源于POMC(腺垂体)•正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律•意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别•正常值：•8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)•4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)•12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)诊断及鉴别诊断•诊断依据：•1.临床表现•2.各型库欣综合征共有的糖皮质激素分泌异常。•鉴别诊断：•1.肥胖症患者可有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经腹部可有条纹（大多数为白色，有时可为淡红色，但较细）尿游离皮质醇不高，血游离皮质醇昼夜节律保持正常•2.酗酒兼有肝损害者可出现假性库欣综合征，包括临床症状，血尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量地塞米松抑制，在戒酒一周后，生化异常即可消失。•3.抑郁症患者尿游离皮质醇、17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇可增高，也不能被地塞米松正常的抑制，但无库欣综合征的临床表现。治疗•一、Cushing’sdisease治疗：•1.经蝶窦垂体瘤手术首选，最理想治疗方案•术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现•暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,泼尼松5～10mg/d维持6～12个月。术后4～6个月ACTH分泌功能可恢复•2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全•切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速•器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、•ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗•3.垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率15%～20%•4.垂体大腺瘤：开颅手术•5.药物治疗•1)溴隐停(bromocriptine)：•多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH•库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停5～20mg/d•2)血清素抑制剂赛庚啶•用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程3～6月•副作用：嗜睡、体重增加•二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：•手术治疗切除肿瘤•术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期•糖皮质激素替代治疗:•泼尼松20～30mg/d,逐步减量,•维持量2.5～7.5mg/d,维持时间为6至12个月•三、不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生•双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗•四、异位ACTH综合征•治疗原发恶性肿瘤，能根治症状缓解，不能根治则用肾上腺皮质激素合成阻滞药。