库欣综合征

CushingsyndromeCushing综合症CRHHYPOTHALAMUSPITUITARYADENOMAADRENALGLANDSCUSHINGDISEASEACTHPLASMACORTISOLNEGATIVEFEEDBACKWilliamE.Winter,MDNEGATIVEFEEDBACK库欣综合征定义指由于血循环中皮质醇异常增多所致的症候群，大多数由于长期应用外源性糖皮质激素引起，内源性库欣综合征是由于肾上腺皮质及垂体疾病所致。皮下粘膜出血皮下微血管弹力纤维减少，血管扩张，细胞更新代谢减慢，这些都导致血管通透性增加，再加上血小板功能低下，病人受到轻微的损伤，即出现皮下出血，形成紫癜。多血质面部血管扩张，皮肤菲薄可透见皮下血管，面部静脉回流好，再加上库欣病人红细胞与血红蛋白增加，使一般库欣病人看上去面部红润，呈多血质状态。临床表现临床表现皮质醇的作用是促进脂肪分解，因而在对皮质醇敏感的四肢，脂肪分解占优势，皮下脂肪减少，加上肌肉萎缩，使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加，胰岛素是促进脂肪合成的，结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干，脂肪的合成占优势。肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。增加食欲满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。紫纹皮肤菲薄，透见其为蓝紫色库欣的皮肤条纹早期与肥胖类似，也呈粉红色肌肉萎缩，四肢变细骨质疏松：大量糖皮质激素，可以通过抑制1,25－(OH)2D3合成或直接抑制肠道吸收，增加骨对PTH的敏感性，继而增加骨钙的排出。库欣的病人体内蛋白合成减少，骨基值形成也减少。只有少数体内雄激素明显增加的病人才不出现骨质疏松。病理性骨折不少见，多见于椎骨椎体与肋骨。糖代谢紊乱：糖皮质激素过多，对抗胰岛素，引起糖利用减少，糖异生增强，使体内胰岛素水平增高。随着病程延长，病情加重，出现IGT，最终形成继发性糖尿病──类固醇性糖尿病。这种糖尿病体内有大量的胰岛素，糖尿病病情稳定，不易产生酮症。脂代谢紊乱：正常生理情况下，皮质醇对脂肪代谢只起一个允许作用；糖皮质激素过多时，它既促进分解代谢，也促进合成代谢。蛋白质代谢：库欣综合征患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显。性功能减退:高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制，引起性功能减退。水电解质紊乱：由于皮质醇大量增多，病人始终处在低钾状态，血钾一般是正常的，但多是正常低值，是体内细胞钾外移代偿，这种脆弱的钾平衡很容易被打破，如在饮食不当、排泄因素增强，病人很容易产生低血钾。相当一部分病人因体内盐皮质激素活性升高，出现水钠储留。如果病人一开始就出现低血钾，应高度警惕肾上腺癌肿或异位ACTH综合征。高血压原因是水钠储留和胰岛素抵抗•盐皮质激素活性水平升高，这种高血压应是一种低肾素、低血管紧张素，甚至低醛固酮的高容量高血压•临床实际测定中，血浆醛固酮水平正常或偏高，24小时尿醛固酮多正常，肾素与血管紧张素水平可正常、偏低，激发试验应较低，实际临床数据是不一定的•在皮质醇过多状态下，机体对肾素、血管紧张素敏感性增加•对造血系统的影响•由于大量皮质醇的细胞膜稳定作用，雄激素与皮质醇对骨髓红系刺激，病人多出现红细胞增多症•糖皮质激素还抑制破坏淋巴细胞，使白细胞在血内重分布，结果外周血中相对中性白细胞增多，淋巴细胞、嗜酸性细胞减少•免疫力下降：•没有糖皮质激素的支持，非特异免疫的要素形成困难，特异免疫也难以有效的进行•过多的糖皮质激素，则从另一个方面，使整个免疫系统被抑制•神经精神异常2008年国际内分泌学会库欣综合征诊疗指南中推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查•(1)具有与年龄不符的临床表现者，如年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现•(2)具有多个进展性临床表现，且这些表现与皮质醇增多症症状一致者•(3)体重增加而身高百分位下降,生长停滞的肥胖儿童•(4)肾上腺意外瘤患者。诊断定性诊断(初步检查,进一步检查)定位诊断病因诊断Cushing的定性诊断初步检查(对高度怀疑库欣综合征的患者,下述试验酌情选择一项)•24小时UFC•夜间唾液皮质醇测定•DST（小剂量地塞米松抑制试验）•LDDST（经典小剂量地塞米松抑制试验）CUSHING的诊断•午夜小剂量地塞米松抑制试验(DST)：在实验当天早晨8点取血用作对照样本，在午夜24点口服1mg地塞米松，次日早晨8点取血检测血清皮质醇。•诊断：正常人后单纯性肥胖症患者的皮质醇测定一般低于对照值的50%，1.8ug/dl,如用药后测定值高于1.8ug/dl，则支持皮质醇增多的诊断。(欧美推荐，其敏感性100%，特异性94.4%)•华西2013年的一项研究结果表明切点设置为60nmol/l、2.17ug/dl更适合中国人（敏感性100%，特异性95.8%）[1]•经典小剂量DST(lowdosedexamethasonesuppressiontest,LDDST)：服药前留24小时尿作对照，早晨8点开始予小剂量地米0.5mg，每6小时口服1次，连续2天，于服药第2天留取24小时尿测定UFC或17-OHCS。•诊断：服药后的测定值高于对照值的50%，则支持皮质醇增多的诊断。•24小时尿皮质醇测定：24小时尿测定UFC或17-OHCS，UFC:常300nmol/l24h，17-OHCS常50nmol/l24h。•夜间唾液皮质醇测定：在大于2个非连续夜晚24点手机唾液样本，检测至少2次。•诊断:皮质醇测定值均4nmol/l24h（145ng/dl）•————————————————————————————————————————•[1]TangTJ,LiuYP,YuYR.Comparingovernightdexamethasonesuppressiontest,urinefreecortisol,andmidnightserumcortisolfortheinitialdiagnosisofCushing'ssyndrome[J].SichuanDaXueXueBaoYiXueBan.,2013Sep;44(5):764-8.进一步诊断•血清皮质醇节律测定：方法测定早晨8点、下午4点和午夜24点的血清皮质醇•诊断：对于临床可疑，但是UFC正常和DST完全抑制的患者，午夜血皮质醇1.8ug/dl，或清醒状态下皮质醇7.5ug/dl，则支持库欣综合征的诊断，对于临床可能性小，但地塞米松试验缺乏抑制，且UFC中度升高的患者，午夜血清皮质醇1.8ug/dl，可排除库兴综合征。•LDSST+促肾上腺皮质激素释放激素兴奋试验：在经典的小剂量地塞米松抑制试验，口服最后一剂后2小时，静脉推注CRH1ug/kg，在注射前及注射后15、30、45、60、90、120分钟检测ACTH和皮质醇水平。•如ACTH在15-30分钟时比基线升高35-50%，皮质醇在15-45分钟时升高14-20%为阳性，提示为库欣病。肾上腺性库欣综合征者常对CRH无反应，其ACTH及皮质醇水平不升高。•ACTH测定：用于鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征。非依赖性:10pg/ml依赖性：20pg/ml。•大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）:如小剂量地塞米松抑制试验不受抑制时进行，可午夜顿服8mg地塞米松，次日晨8点测定血清皮质醇、并与用药前测定值比较。•诊断：用药后测定值低于对照组的50%以下时为被抑制，大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80%~90%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，提示库欣病，反之提示异位ACTH综合症或肾上腺肿瘤。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似,对此负反馈抑制较敏感。皮质醇分泌增多，失去昼夜节律，不能被小剂量地塞米松抑制影像学检查•鞍区磁共振显像(MRI)•该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤;对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者,如检出垂体病灶(6mm)则可确诊,不需再做进一步检查。但在正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有10%,判断结果时需注意。肾上腺影像学检查•推荐首选双侧肾上腺CT薄层(2~3mm)增强扫描,有条件的医院可行三维重建以更清晰地显示肾上腺病变的立体形态。可发现绝大多数肾上腺肿瘤肾上腺CT•单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇,反馈抑制垂体分泌ACTH,故CT或MRI显示肿瘤同侧和对侧肾上腺细小、甚至萎缩•ACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大•ACTH非依赖性大结节增生(AIMAH)患者双侧肾上腺也明显增大,有单个或多个大小不等的结节;或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等•半数原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)患者肾上腺大小形态正常,典型病例的CT表现为串珠样结节改变。双侧岩下窦插管取血(BIPSS）•是确诊库欣病的金标准•ACTH依赖性库欣综合征患者如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时,建议行BIPSS以鉴别ACTH来源•应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查,避免在疾病静止期进行•技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。•在经验丰富的医疗中心,BIPSS诊断库欣病的敏感性为95%~99%,特异性为95%~99%,术后并发症如深静脉血栓、肺栓塞或脑干血管损伤很少见。Cushing病最常见，约占cushing综合症的70%,多见于成人，女性多于男性，是由于垂体分泌过多的ACTH所致病因垂体微腺瘤－80%垂体大腺瘤－10％：压迫、侵袭等症状下丘脑功能紊乱异位ACTH综合症继发于垂体以外的恶性肿瘤小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤等等临床上分两型缓慢进展型迅速进展型肾上腺皮质腺瘤多见于成人，男性多于女性－15%-20%腺瘤呈圆形或椭圆形，直径约3-4cm，重40g左右，包膜完整其病缓慢，病情中等，多毛及雄激素增多少见肾上腺皮质腺癌占cushing综合症的5％以下瘤体积大（直径5-6cm)，肿瘤可浸润包膜病情重，进展快，重度cushing综合症的表现(低钾性碱中毒、女性男性化）原发性色素结节性肾上腺病此病又称这为Meador综合症或原发性色素性结节性肾上腺疾病患者多为儿童和青少年临床表现：一部分同一般的临床表现一部分为家族性，呈显性遗传(Carney综合症）重型cushing综合症多由癌肿所致，病情严重，进展迅速体重减轻高血压、浮肿、低钾性碱中毒诊断临床表现皮质醇分泌增多，失去昼夜分泌节律尿游离皮质醇增高不能被小剂量地塞米松所抑制鉴别诊断2型糖尿病：临床表现、皮质醇节律正常单纯性肥胖：小剂量地米抑制试验、皮质醇节律正常酗酒兼有肝损害者，出现假性cushing综合症抑郁症：临床表现cushing病的治疗经蝶窦切除微腺瘤，是本病的首选方法一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺全部或大部分切除，术后可能并发Nelson综合症开颅手术治疗，如不能全部切除，可在术后辅以放疗阻滞肾上腺皮质激素合成的药物肾上腺腺瘤、腺癌的治疗肾上腺腺瘤手术可获根治，术后采用氢化可的松替代腺癌应尽可能早作手术，如不能，采用药物治疗异位ACTH综合症的治疗治疗原发性的恶性肿瘤手术、放疗、化疗使用肾上腺皮质激素合成阻滞药肾上腺皮质激素合成阻滞药米托坦氨鲁米能美替拉酮酮康唑筛查试验酌情选用以下检查中的一种尿游离皮质醇测定夜间唾液皮质醇测定午夜小剂量地塞米松抑制试验（DST）标准小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）治疗原则垂体瘤(库欣病)切除垂体瘤或实施垂体大部切除术。垂体放疗双侧肾上腺切除术异位ACTH分泌肿瘤切除原发病灶双侧肾上腺切除术辅助治疗药物皮质激素：手术中给予糖皮质激素及盐皮质激素替代。类固醇合成抑制剂：米托坦、氨鲁米特、酮康唑。糖皮质激素拮抗剂；米非司酮。化疗药物：用于晚期肾上腺癌。其他药物：生长抑素类似物。治疗原则腹腔镜或开腹手术切除肾上腺内病灶或肾上腺；肾上腺放疗治疗肾上