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Cushingsyndrome广州医学院第一附属医院内分泌科张洁红库欣综合征肾上腺解剖位置、生理功能一、皮质（占肾上腺总体积80-90%）1、球状带：盐皮质激素-醛固酮-原醛症2、束状带：糖皮质激素-皮质醇-库欣综合征（亢进）-Addison病（减退）雄激素-女性男性化-男性1/3来自睾丸（最厚78%）3、网状带：类固醇性激素（雄烯二醇、雌二醇）参与性腺功能和代谢的调节肾上腺解剖位置、生理功能二、髓质嗜铬细胞—去甲肾上腺素、肾上腺素嗜铬细胞瘤-间歇或持续性分泌-继发性高血压下丘脑、垂体与肾上腺的反馈调节•下丘脑----垂体------肾上腺皮质束带(CRH)(ACTH)(皮质醇)1、肾上腺腺瘤、癌、增生：不受ACTH控制-血ACTH降低-分泌自主性-库欣综合征下丘脑、垂体与肾上腺的反馈调节2、垂体微腺瘤：ACTH分泌过多-受ACTH控制-Cushing病3、下丘脑功能紊乱：ACTH分泌过多----Cushing病4、异位ACTH综合征--受ACTH控制-库欣综合征概述•库欣综合征为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型，称为库欣病（Cushingdisease）病因分类•依赖ACTH的Cushing综合征（1）Cushing病：垂体（多有微腺瘤）ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生（2）异位ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生病因分类•不依赖ACTH的Cushing综合征（1）肾上腺皮质腺瘤（2）肾上腺皮质癌（3）不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生（4）不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生病理生理和临床表现•一、脂代谢障碍：面部和躯干脂肪堆积—满月脸、向心性肥胖•二、蛋白质代谢障碍：瘀斑、紫纹、骨质疏松、生长发育障碍•三、糖代谢障碍：IGT、类固醇性DM病理生理和临床表现•四、电解质紊乱：潴钠、排钾，低钾性碱中毒•五、心血管病变：高血压、左心室肥大、心衰和脑血管意外、动静脉血栓病理生理和临床表现•六、对感染抵抗力减弱：皮肤真菌感染、化脓性细菌感染不易局限。•七、造血系统改变：多血质外貌、WBC增高但淋巴细胞和嗜酸性粒细胞均减少病理生理和临床表现•八、性功能障碍F：多囊卵巢综合征、女性男性化；M：性欲减退、阴茎缩小、睾丸变小。•九、精神、神经障碍•十、皮肤色素沉着：•异位ACTH综合征、重症Cushing病各种类型的病因及临床特点•一、依赖垂体ACTH的Cushing病：70%由于过量ACTH刺激，双侧肾上腺皮质（束状带细胞）弥漫性增生，部分呈大结节性增生各种类型的病因及临床特点ACTH微腺瘤：80%ACTH大腺瘤：10%，垂体占位的症状及视交叉受压迫的表现ACTH细胞增生：下丘脑功能紊乱各种类型的病因及临床特点•二、异位ACTH综合征：10%，垂体外肿瘤产生ACTH，包括肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等。1.缓慢发展型：肿瘤恶性程度低，如类癌，临床表现及实验室检查类似Cushing病各种类型的病因及临床特点2.迅速进展型：肿瘤恶性程度高，临床不出现典型Cushing综合征表现。（体重降低、乏力、食欲减退、明显低血钾、高血压、水肿、色素沉着、IGT、DM）血ACTH及血、尿皮质醇升高特别明显各种类型的病因及临床特点•三、肾上腺皮质腺瘤：15-20%成年、男性多见，起病缓慢，病情中等度。圆形或椭圆形，直径3-4cm，包膜完整•四、肾上腺皮质癌：5%病情重，进展快。直径5-6cm，出血、坏死，包膜不完整，重度Cushing综合征表现，转移癌表现各种类型的病因及临床特点•五、不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生：此病又称Meador综合征或原发性色素性肾上腺病。患者多为儿童或青年，部分患者临床表现同于一般Cushing综合征，部分为家族性，呈显性遗传，常伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等，称为Carney综合征。各种类型的病因及临床特点•六、不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生：肾上腺增大，含有多个直径在5mm以上的良性结节，非色素性。病因尚不明确。有人认为一部分病例可由Cushing病转变而成。诊断和鉴别诊断一、诊断依据：临床表现+实验室检查1、地塞米松抑制试验（轴）•小剂量地米抑制试验（2mg/24h)：肥胖症、正常人（抑制）库欣综合征（不抑制）•大剂量地米抑制试验（8mg/24h)：肾上腺腺瘤、癌、增生、异位ACTH综合征（不抑制）库欣病（抑制）实验室检查2、ACTH兴奋试验：测定皮质储备功能库欣病---高于正常异位ACTH综合征-同上肾上腺腺瘤-一半无或有反应肾上腺腺癌--无反应实验室检查•3、CRH兴奋试验：了解垂体ACTH细胞储备量及肾上腺皮质对垂体和下丘脑的反馈关系。库欣病---高于正常异位ACTH综合征、肾上腺腺瘤、肾上腺癌---无反应实验室检查4、美替拉酮(甲吡酮)试验：垂体储备功能库欣病--有反应异位ACTH综合征、肾上腺腺瘤--有或无反应肾上腺癌--无反应实验室检查各型Cushing综合征共有的糖皮质激素分泌异常：①24h尿17-羟皮质类固醇55umol,尤其70umol，诊断意义大。②24h尿游离皮质醇多304nmol。③小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制。④血浆皮质醇升高，昼夜节律消失。（正常人--）诊断和鉴别诊断二、病因诊断重要、病因不同、治疗不同。。。原则：各型特点、影象学检查、血尿皮质醇、血ACTH、动态试验困难：垂体Cushing病与异位ACTH综合征（缓慢发展型）鉴别。胸部病变60%二、病因诊断（一）Cushing病：•1、大剂量地塞米松抑制试验可抑制•2、血ACTH高于正常或正常高值•3、美替拉酮试验有反应•4、肾上腺B超/CT未见肿瘤•5、蝶鞍X线或CT可有垂体瘤表现诊断和鉴别诊断（二）肾上腺肿瘤（分泌呈自主性）•1、大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制•2、血ACTH低于正常•3、对美替拉酮试验无反应•4、肾上腺B超及/或CT发现肾上腺占位病变（二）肾上腺肿瘤肾上腺腺瘤和肾上腺癌相鉴别•1、24h尿17-酮皮质类固醇：癌者明显升高，瘤者正常或低于正常•2、肾上腺CT/B超：瘤者直径5cm,圆形或椭圆形,密度比较均匀;癌者较大,分叶,密度不均匀•3、肾上腺癌有时有远处转移二、病因诊断（三）异位ACTH综合征•1、常规作胸部X线检查，必要时作断层或CT•2、作相应部位静脉插管分段采血测ACTH，ACTH升高•3、作CRH兴奋试验：正常人及Cushing病有明显反应，而异位ACTH患者大多无反应•4、大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制疑诊库欣综合征库欣综合征单纯性肥胖肾上腺皮质增生肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征尿17－OH或UFC、血浆皮质醇小剂量DST不被抑制被抑制被抑制或对甲吡酮有反应不被抑制或对甲吡酮无反应大剂量DST或甲吡酮试验B超、CT或MRI检查（库欣病）异位ACTH综合征肾上腺肿瘤肾上腺腺瘤肾上腺癌血ACTH及其相关肽测定搜寻异位肿瘤ACTH及其相关肽增高和/或有异位肿瘤不增高或稍增高显著增高ACTH及其相关肽减低无异位肿瘤尿17－KS或血尿DHEA测定诊断和鉴别诊断三、鉴别诊断1.单纯性肥胖：尿皮质醇、尿17-羟排量虽较高、小剂2.2型糖尿病：尿17-羟偏高、无Cushing综合征表现，血皮质醇昼夜节律不消失鉴别诊断3.酗酒兼有肝损害者：假性Cushing综合征，如血、尿皮质醇增高，不被小剂量地塞米松所抑制等，戒酒后4.抑郁症：尿皮质醇、尿17-羟、尿17-酮可增高也不能被地塞米松抑制，但无Cushing综合征表现治疗：应根据不同病因作相应的治疗一、Cushing病•1、经蝶窦切除垂体微腺瘤：首选疗法•2、一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术（如经蝶手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某种原因不能做垂体手术时）治疗：•3、垂体大腺瘤需开颅手术治疗•4、影响神经递质的药物•5、阻滞肾上腺皮质激素药物•二、肾上腺腺瘤：手术切除。治疗三、肾上腺腺癌：尽可能早期手术切除，未能根治或已有转移者用药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生。治疗四、不依赖ACTH小结节或大结节性双侧肾上腺增生：双侧肾上腺全切，术后作激素替代。五、异位ACTH综合征：治疗原发癌，如不能根治，则需用肾上腺皮质激素合成阻滞药阻滞肾上腺皮质激素合成的药物•双氯苯二氯乙烷：使肾上腺皮质束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死。•氨鲁米特：能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，皮质激素的合成受阻阻滞肾上腺皮质激素合成的药物•美替拉酮：能抑制肾上腺皮质11-羟化酶，从而抑制皮质醇的生物合成。•酮康唑：可使皮质类固醇的产生减少。原发性慢性肾上腺皮质功能减退症原发性（Addison病）：由于自身免疫、结核、真菌等感染或肿瘤、白血病等原因破坏双侧肾上腺的绝大部分引起肾上腺皮质激素分泌不足所致。继发性：下丘脑--垂体病变引起促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足所致。病因•肾上腺结核：以往最常见，约占80%。•特发性肾上腺萎缩：自身免疫常伴有其他器官特异性自身免疫病。目前约占70%。•其他原因：恶性肿瘤转移、白血病浸润、真菌感染病理生理和临床表现•一、醛固酮缺乏直立性低血压、昏厥、休克高血钾和轻度代谢性酸中毒•二、皮质醇缺乏•1、胃肠道：厌食•2、神经、精神系统：精神委靡、淡漠、记忆力减退•3、心血管系统：低血压、心脏缩小•4、肾低钠血症病理生理和临床表现•5、代谢障碍空腹低血糖•6、对垂体ACTH、MSH、LPH的反馈减弱，皮肤、黏膜色素沉着。•7、对应激减弱，肾上腺危象•8、生殖系统女性月经失调或闭经，男性功能减退病理生理和临床表现•三、肾上腺危象常发生于应激下。表现为恶心、呕吐腹泻、脱水、血压降低、心率快、高热、低血糖、低钠血症、血钾可高可低、休克、昏迷。实验室检查•一、血液生化低血钠、高血钾、空腹低血糖。•二、血常规检查正细胞型正色素性贫血。•三、激素检查•1、基础血、尿皮质醇、尿17-羟降低但也可接近正常•2、ACTH兴奋试验具诊断价值•3、血ACTH测定：原发性（Addison病）明显升高（可与继发性鉴别）实验室检查•四、影象学检查•1、X线检查：心脏缩小，呈垂直位。肾上腺结核可见局部钙化阴影•2、CT检查：结核、肿瘤所致者可见肾上腺增大鉴别诊断•1、与某些慢性消耗性疾病伴有原因不明的少食、消瘦、低血压、低血糖及皮肤、黏膜色素沉着鉴别。•2、与继发性肾上腺皮质功能减退症鉴别治疗•一、卫生保健教育•二、饮食含高糖、高蛋白、丰富多种维生素、补充5—10克食盐•三、肾上腺皮质激素替代治疗•1、糖皮质激素：氢化可的松、强的松•2、盐皮质激素：9a-氟氢可的松•四、应激状态时治疗：氢化可的松一天总量不少于300mg