药学导论药理学--课程中心

第五章药理学PharmacologyIntroductionofPharmacy药学导论木合布力博士药学导论教学组（课程负责人）第一节药理学有关概念第二节药理学的研究内容第三节常用药物的药理主要内容⒈掌握：药理学的定义和主要任务。⒉掌握：药理学的研究内容（药效学、药动学及受体与药物的作用机制）。3.了解：药理学的发展史及新药的临床研究。4．掌握：药物的作用选择性、治疗效果和不良反应，量效关系及主要术语。5．掌握：受体的概念和特征；受体激动药、拮抗药的概念。6．掌握：药动学基本参数的意义及相互关系。7.熟悉：常用药物的药理作用，作用机制，主要临床用途及不良反应。教学大纲要求1.药物(drugs)(1)chemicals:是指引起生物功能改变的任何化学物质(2)medicines:是指用于治疗、预防和诊断疾病的物质(3)poison:是指能损害人体健康的化学物质；NaCl药物食物毒物2.药理学(pharmacology)研究范围:(1)药理学:是研究用药物治疗、预防和诊断疾病的学科;(2)毒理学(toxicology):是研究drugs对机体伤害作用的学科第一节药理学有关概念一、有关概念研究药物与机体（包括病原体）之间相互作用及其作用规律的一门综合性学科。药理学（pharmacology）的定义药物机体它是基础医学和临床医学之间、药学与医学之间的桥梁学科。它运用医学基础理论（生理学、生物化学、免疫学、微生物学等）和药学基础理论（药剂学、药物分析学、药物化学、天然药物化学等），阐明药物对机体（包括病原体）的作用和作用机制，同时也阐述药物在临床上的适应症、不良反应、禁忌症、体内过程和用法。临床医学药理学生理学生化学病理学药物的作用、作用机制、临床应用、体内过程、不良反应基础医学药学药理学药理学学科性质：桥梁学科二、药理学的性质1.药理学是指导临床合理用药的一门医学基础课;是联系基础医学和临床医学、医学与药学的桥梁。2.药理学与其它研究药物的学科:生药学植物化学生物制药药物化学药剂学药物分析药理学安全性、有效性基础药理学临床药理学药物治疗学药学研究可控性原料药制剂质量监测药效、毒性评价临床前研究三、药理学课的任务1、阐明药物作用及作用机制，提高药物疗效，为医学生在临床上合理用药打下理论基础；2、研究药物小分子与机体大分子之间相互作用的关系，为探索生命活动的生理生化规律及病理过程提供实验资料。如药物受体的研究已得知受体是神经递质及激素发挥调节机能所不可少的中间环节。3、研究开发新药及发现药物的新用途；四、新药的药理学研究1.临床前药理学研究（非临床研究）是新药能否进入临床试验的先决条件，在动物体上进行的试验包括：药效学研究—发现新药和评价新药一般药理学研究-新药主要药效以外的药理作用药动学研究-新药在动物体内的动态变化规律和特点新药毒理学研究—安全性的评价2.新药临床药理学研究Ⅰ期临床试验-临床药理和毒性作用试验期Ⅱ期临床试验—临床治疗效果的初步探索试验Ⅲ期临床试验—治疗的全面评价临床试验Ⅳ期临床试验—售后的临床监视期3.售后调研---Ⅳ期临床试验—售后的临床监视期新药临床研究：Ⅰ期：20-30例健康志愿者Ⅱ期：≧100对病例，随机双盲对照临床实验Ⅲ期：≧300例，扩大的多中心临床实验研究新药通过Ⅲ期后才能生产上市Ⅳ期：售后调研（罕见不良反应和新药理作用的发现及对药物进行再评价)药物必须：安全、有效。五、药理学的研究方法现代药理学的发展和理论体系的建立需要药理学试验方法的建立和发展1、基础药理学实验药理学健康动物（清醒、麻醉）正常器官、细胞、通道实验治疗学：病理模型或组织器官2、临床药理学健康志愿者、病人血液、骨髓、组织器官等六、药理学发展史药物的源始民间医药实验药理学药理学独立器官药理学药理新领域及新药1.传统本草学阶段《神农本草》--我国最早药物学著作《新修本草》--我国第一部政府颁发药典《本草纲目》--辉煌，世界闻名药物巨著2.近代药理学阶段①从植物中分离有效成分②19世纪-实验药理学（整体动物-器官药理学）阿托品、毛果芸香碱、猫唾液分泌3.现代药理学阶段(20世纪初开始)人工合成（磺胺、喹诺酮类-XX沙星）改造天然结构（抗生素类）整体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平合成的抗菌药1.磺胺类磺胺药是第一类人工合成抗菌药，逐渐被取代磺胺嘧啶（SD）是治疗流脑首选药甲氧苄啶----磺胺增效剂2.喹诺酮类第一代：萘啶酸淘汰第二代：吡哌酸血药浓度低，尿药浓度高仅用于尿路感染、肠道感染第三代：氟喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星抗生素β-内酰胺类青霉素类：除青霉素G为天然，其余均为半合成青霉素头孢菌素类：第一代-头孢氨苄、头孢拉定第二代---头孢呋新、头孢克洛第三代---头孢他啶、头孢克肟β-内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦大环内酯类：红霉素、阿奇霉素氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、阿米卡星四环素类：多西环素、米诺环素广谱抗生素氯霉素类：氯霉素七、药理学分支生化药理学遗传药理学免疫药理学生殖药理学精神药理学行为药理学细胞药理学临床药理学时辰药理学老年药理学分子药理学：核心理论—受体理论第二节药理学的研究内容药物效应动力学药物的作用机制——受体与药物的相互作用机制药物代谢动力学一、药物代谢动力学（药动学）研究机体对药物处置的动态变化研究药物在机体内的：吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）等体内过程研究体内药物浓度随时间变化的规律（时量曲线）（一）药物的跨膜转运药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）必须通过各种组织的细胞膜，药物的转运是指药物通过生物膜的过程。被动转运主动转运简单扩散跨膜扩散滤过水溶性扩散跨膜扩散:被动转运---简单扩散、滤过、易化扩散呈梯度转运高低不耗能浓度相等时，扩散停止无竞争抑制膜动转运---分子转运伴有膜的运动（胞饮、胞吐）主动转运呈逆流转运低高耗能饱和现象竟争抑制（二）药物的吸收（absorption）指药物从给药部位进入体循环的过程iv不存在吸收相吸收快——显效快吸收多——作用强吸收的速率主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径、吸收的面积及局部的血流量。给药途径胃肠道给药口服(peros，po)胃肠道外给药a)注射给药静脉注射（intravenous，iv），起效迅速肌肉注射（intramuscular，im），可应用较大剂量皮下注射（subcutaneous，sc），吸收少b)吸入给药肺泡c)经皮给药首关消除（第一关卡效应，firstpasselimination）：有些口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少,例如，硝酸甘油口服给药时的情况。影响吸收的因素理化性质脂溶性、分子量给药途径吸入起效迅速吸入﹥舌下、直肠﹥im﹥sc﹥po﹥经皮其他药物方面：剂型机体方面：po与胃排空速度、蠕动快慢有关；注射时与注射部位血管多少有关。（三）药物的分布（distribution）药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程.影响药物在体内分布的因素血浆蛋白结合率药物本身的理化性质：脂溶性、分子量组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾体液的pH值和药物的解离度特殊屏障：血脑屏障（blood-brainbarrier）脂溶性高的药物胎盘屏障（placentabarrier）血眼屏障（blood-eyebarrier）（四）药物的代谢药物在体内发生生物转化，其化学结构变化。代谢包括第一相代谢：氧化、还原、水解代谢（增加或暴露极性官能团）第二相代谢：结合代谢（与体内的葡醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，水溶性提高并被灭活）肝药酶（细胞色素P450酶系统）是药物在体内转化代谢的重要酶药物经代谢作用一般降低或完全消失，少数毒性增强。某些药物加强肝药酶的活性，加速其他药物的代谢，称为肝药酶诱导剂。例如：苯巴比妥（五）药物的排泄药物以原型或代谢产物形式从体内排除体外的过程是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄1.最主要的排泄途径------肾排泄2．胆汁排泄治疗胆道感染，如红霉素肝肠循环（hepato-enteralcirculation）：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环3．其他排泄途径乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇药动学基本参数包括：生物利用度（F)表观分布容积（Vd）半衰期（t1/2）清除率（CL）消除速率常数（Ke）二、药物效应动力学（Pharmacodynamics）研究药物对机体的作用及药物作用的原理，阐明药物防治疾病的机理,包括：药物作用与效应作用机制量效关系构效关系影响因素治疗作用－符合用药目的不良反应－不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦。治疗方法：对因治疗，对症治疗，补充疗法1、药物的作用-----两重性2、不良反应1.副反应2.毒性反应3.变态反应4.后遗效应5.停药反应6.继发反应7.依赖性（1）副作用（sidereaction）：药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。阿托品：心率加快腺体分泌减少（唾液腺、支气管腺等）胃肠平滑肌松弛排尿抑制扩瞳、升高眼内压、调节麻痹中枢兴奋（2）毒性反应（toxicreaction）:药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应。氨基糖苷类抗生素耳毒性、肾毒性、耳鸣、听力减退、永久性耳聋、肾小管肿胀、急性坏死（蛋白尿、血尿、无尿、肾衰），定期肾功检查。在我国抗生素的滥用造成超过100万的中毒性耳聋患者（3）三致作用：致突变、致畸、致癌作用“反应停”事件：世界重大药害事件之一药理学家们发现反应停（20世纪50年代被开发的一种新药）是一种具有中枢神经镇静作用的药物，并能够显著抑制孕妇的妊娠反应(如呕吐和失眠)。不像有强大的中枢镇静作用的苯巴比妥,而且反应停不会成瘾，在动物实验中未发现毒性。于是反应停在1957年10月作为抗妊娠反应药物正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后不到一年的时间内，反应停在欧洲(如德国、比利时、英国、意大利和法国等11个国家)、日本、澳大利亚、新西兰、加拿大、非洲(南非等7个国家)和拉丁美洲(主要是巴西)全球共46个国家畅销，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。中国当时正遭西方国家围堵，反应停自然没有机会进入中国。后来发现，反应停在人体内产生一种严重的致畸后果——“海豹肢畸形”！海豹肢畸形患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。反应停事件是一次惨痛的教训，它以高昂的代价促成了著名的“赫尔辛基宣言”——这一国际医学界的基本道德标准的诞生。确定：任何新药，通过动物试验研究合格后，必须进行人体临床药理学学研究（I,II,III期临床研究），要充分评估药物的有效性和安全性！变态反应是青霉素类最常见的不良反应。以皮肤过敏反应较多见，但多不严重，停药后可消失．最严重的是过敏性休克。立即皮下或肌注肾上腺素0.5-1.0mg,严重者应稀释后缓慢静注或滴注．（4）变态反应（allergicreaction）:机体接受药物（半抗原或抗原）刺激后发生的异常的免疫反应。也称过敏反应。反应严重度与剂量无关。（5）后遗效应（residualeffect）:指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如：服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦、头晕等现象。（6）继发性反应（secondaryreaction）：在药物治疗作用的基础上继发的不良反应。如长期应用广谱抗生素所引起的二重感染。婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。较常见的二重感染有两种：真菌感染（抗真菌治疗）；伪膜性肠炎（万古霉