药学导论-药理学

药学导论——药理学2014.10大家一起来讨论•所有药物都需要经过吸收、代谢吗？•抗肿瘤药物的生物烷化剂毒性较大，产生毒性的原因是什么？•为什么黄曲霉素具有强致癌性，它在体内发生了什么样的代谢过程？•服用头孢类药物期间饮酒可能致死，其原因是什么？一、概述药理学（pharmacology）主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律的一门科学。基础医学————临床医学桥梁学科医学————药学理论科学实践科学药物作用的两重性：既有符合用药目的的对机体有利的防治作用，又有对机体不利的不良反应。一、概述药物毒物1.能损害人体健康的化学物质。2.较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。一、概述药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄一、概述药理学的任务：阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药提供理论依据研究开发新药不可缺少的临床前研究的重要环节为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法一、概述研究方法：以机体为对象,以生理、生化、病理学等为基础。实验方法（三个水平）：（1）实验药理学方法：用健康整体、离体组织、细胞等观察药物作用。（2）实验治疗学方法：用动物病理模型、器官，在体内外观察药物作用。（3）临床药理学方法：以人为研究对象，评价药物的有效性和安全性。一、概述发展历史：远古时代，人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。瑞士医生Paracelsus（1493-1541）批判了古希腊医生Galen“恶液质唯心学说”，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。一、概述英国解剖学家W.Harvey（1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。十八世纪，意大利生理学家Fontana（1720～1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出结论认为：天然药物都有其活性成分，并且选择性作用于机体某个部位而引起典型反应。十九世纪开始的，Buchheim（1820-1879）在德国建立了第一个药理实验室，写出了第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。二、药物效应动力学(一)、药物的作用(二)、药物的不良反应(三)、药物剂量—效应关系（量—效关系）(四)、药物的作用机制(五)、受体学说二、药物效应动力学(一)、药物的作用1、药物作用和药理效应（1）药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）——化学反应的专一性选择性（selectivity）二、药物效应动力学（2）药理效应：引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低原有功能水平提高惊厥兴奋镇静原有功能水平苏醒抑制原有功能水平降低麻痹二、药物效应动力学2、治疗效果（疗效，therapeuticeffect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。（1）对因治疗：消除原发致病因子，使疾病得到彻底治愈。又称治本。如抗生素消除体内致病菌（2）对症治疗：改善疾病症状，解除病人痛苦。如小儿感冒发热：病因是病毒、细菌←用抗病毒和抗菌药物症状是发热---惊厥（抗惊厥药）---死亡↑用解热镇痛药（阿司匹林）二、药物效应动力学（二）、不良反应（Adversereaction）定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应。①副反应（sidereaction）药物在治疗剂量出现的与用药目的无关的作用。治疗剂量，固有作用，选择性低，可预料不可避免，随用药目的不同而改变。②毒性反应（toxicreaction）药物在剂量过大或在体内蓄积过多时发生的危害性反应。用量大，可预知，应避免。二、药物效应动力学③3.后遗效应(residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。④4.停药反应（withdrawalreaction）指骤然停用某种药物而引起的不良反应。⑤5.变态反应（allergicreaction）指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应。特点：免疫反应与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效二、药物效应动力学⑥特异质效应（adversereaction）：由于用药者有先天性遗传异常，对于某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与某些常人不同的反应。⑦首剂效应（Firstdosephenomenon）：首剂药物引起强烈效应的现象。⑧继发反应(secondaryreaction)：指不是由于药物直接作用产生，而是因药物作用诱发的反应。二、药物效应动力学⑨药物依赖性（drugdependence）：指躯体和药物相互作用而引起的精神方面和躯体方面的改变，并在行为上常常有为了再度体验这些药物精神效果，有时为了避免没有药物而产生的不快感，而周期地、持续地使用药物这一种强迫性愿望的特征。阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反应长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症（三）、药物剂量与效应关系定义：量效关系——药理效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应随剂量（或浓度）增加而相应增加，二者之间的关系以图解制成的曲线，称量效曲线。阈剂量（最小有效量）效能(最大药理效应)效价二、药物效应动力学（四）、药物作用的机制是解释药物如何发挥作用的理论，有助于理解药物的防治作用和不良反应的本质，从而为合理用药、安全用药提供理论依据。1、理化性质的改变：如：抗酸药多为无机弱碱性药物，可中和胃酸，用于治疗消化性溃疡。2、参与或干扰细胞代谢过程：如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。二、药物效应动力学3、影响自身活性物质：如阿司匹林等解热镇痛药可抑制PG合成发挥解热镇痛、抗炎作用。4、影响细胞离子通道：抗心律失常药可分别影响钠、钾、钙通道从而纠正心律失常。5、影响酶活性：磺胺药竞争性抑制二氢叶酸合成酶。6、影响免疫机制:除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫抑制药（如环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。二、药物效应动力学（四）、药物作用的受体机制1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用，这一现象提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1905年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质。二、药物效应动力学1、两个基本特点：①特异性识别与之相结合的配体或药物的能力②药物—受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系2、三种学说：①占领学说(occupationtheory)：1937年Clark首先提出受体占领学说，认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，被占领的受体数量越多，药物作用越强。但这种学说不能解释拮抗药等现象。现认为还存在不与药物结合的储备受体。二、药物效应动力学②速率学说(ratetheory)：1961年Paton提出速率学说，认为药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而是取决于药物与受体结合的速率与解离速度。激动药结合和解离的速率均较快；部分激动药结合快，解离慢；拮抗药结合快，解离很慢。但这种学说不能解释药物与多种类型受体的相互作用。③二态学说(twostatetheory)：或称变构学说，认为受体有两种构象状态，即活化状态(R*)和静息状态(R)。二者可相互转变，保持动态平衡状态。二、药物效应动力学3、受体的特点：①灵敏性受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）。②特异性引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，如NA、adr结构相似，故均能兴奋β受体。二、药物效应动力学③饱和性受体数目有限，故有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。④可逆性配体与受体的结合是可逆的，其复合物可以解离⑤多样性同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，由受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化中。二、药物效应动力学4、受体与药物结合药物与受体结合后引起效应，须具备两个条件：①亲和力(affinity)，是指药物与受体结合的能力作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素。②内在活性(intrinsicactivity)，是药物本身内在固有的药理活性——是指药物与受体结合引起受体激动产生最大效应的能力（效能）。二、药物效应动力学5、作用于受体的药物分类（1）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。①完全激动剂（fullagonist）:有较强亲和力和较强的内在活性(=1),与受体结合后激动受体产生较强的效应。②部分激动药（Partialagonist）：有较强亲和力,但内在活性不强(01),与受体结合后，产生较弱的激动效应，与激动剂并用还可拮抗激动剂的部分效应。二、药物效应动力学（2）拮抗药（Antagonist）:有较强的亲和力而无内在活性（=0），能结合受体，其本身不产生作用。但却能阻断激动剂与受体结合,拮抗激动剂的作用。（产生与激动剂相反的作用）①竞争性拮抗药(competitiveantagonist)，可与激动药竞争相同受体，并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转，而激动药仍可达到其单用时相同的最大效应，故拮抗作用是可逆的二、药物效应动力学②非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。二、药物效应动力学三、药物代谢动力学当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、代谢和排泄。第三节药物代谢动力学（一）、药物的跨膜转运（二）、药物的体内过程（三）、药物的消除与蓄积三、药物代谢动力学药物吸收游离药物靶组织结合游离储存组织结合游离结合药物代谢产物排泄生物转化代谢产物排泄排泄血浆分布分布（一）、药物的跨膜转运药物的吸收、分布、转化和排泄的共同特点是在体内均需药物转运（transport）。药物转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，也称跨膜转运。生物膜是细胞膜和细胞器膜（线粒体膜、核膜、溶酶体膜）的总称。可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘）蛋白质和液态的脂质双分子层(主要是磷脂)所组成。三、药物代谢动力学载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运H2OCO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca三、药物代谢动力学1、滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。2、简单扩散(Simplediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关三、药物代谢动力学3、主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如