药学英语-药化2

ProcessofDrugDiscoveryinMedicinalChemistry药物化学中的新药发现过程药物发现通常是从许多化合物（化合物库）中鉴定和筛选具有所需生物学性质的新型活性化合物的过程。一般而言，药物发现是一个非常耗时和昂贵的过程。一般用动物实验来评价药理活性的每10000个化合物中，只有10个能将进入人体临床实验，而最后只有一个能被开发成药物投放市场。这就是为什么新药开发成本如此之高的原因。Passage1Thesearchofleadcompoundandthestructuralmodificationofleadcompoundforpharmacologicaloptimizationaretheimportanttwostepsfornewdrugresearchinmedicinalchemistry.寻找新型先导化合物及对先导化合物进行结构优化以改善药理活性是药物化学中新药研究的两步重要过程。Passage2先导化合物是一种原型化合物，有许多吸引人的特征，如具有所需的生物或者药理活性，但可能有其他一些不利特性，如较高的毒副作用、其他生物活性、吸收困难、溶解性差或代谢等问题。先导化合物的筛选有许多方法正在实验，如随机筛选（从化合物库或历史积累的化合物中筛选）、药物代谢研究、药物新活性的临床观察研究、合理药物设计、计算机辅助药物设计（CADD）、组合化学等。此外，先导化合物发现的其他途径还有天然产物资源，如植物、动物、微生物、海洋生物等。Passage3Biologicalorpharmacologicalactivity生物或药理活性hightoxicity高毒性absorptiondifficulty吸收难insolubility难溶性randomscreening随机筛选chemicallibraries/compoundlibrary化合物库computer-aiddrugdesign(CADD)计算机辅助药物设计Oncetheleadcompoundisdiscovered,itschemicalstructurewillbemodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedpropertiestoapointwhereadrugcandidate,acompoundworthyofextensivebiological,pharmacological,andanimalstudies,isidentified:thenaclinicaldrug,acompoundreadyforclinicaltrials,isdeveloped.priortoanelaborationofapproachestoleaddiscoveryandleadmodification,twocommondrugdiscoveryprocessesaremainlydiscussed.化学修饰增强减弱消除先导化合物一旦被发现之后，通过化学修饰方法对它的化学机构进行优化，以便增强所需的药理作用，尽量减少不必要的活性（副作用），从而获得能进行广泛的生物学、药理学和动物实验的候选药物，然后开发出用于临床实验的药物。在此重点讨论创新药研究中的两个主要手段，先导化合物的发现及先导化合物的结构优化方法。Passage4指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。二、通过分子生物学途径发现先导化合物三、通过随机机遇发现先导化合物四、从代谢产物中发现先导化合物五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现六、从药物合成的中间体发现先导化合物1.1RandomScreening随机筛选Intheabsenceofknowndrugsandothercompoundswithdesiredactivity,arandomscreenisavaluableapproach.Randomscreeninginvolvesnointellectualization;Allcompoundsaretestedinthebioassaywithoutregardtotheirstructures.Priorto1935(thediscoveryofsulfadrugs),thiswasessentiallytheonlyapproach;todaythismethodisstillanimportantapproachtodiscoverydrugsorleads.Thisistheleaddiscoverymethodofchoicewhennothingisknownaboutthereceptortarget.1.LeadDiscovery1.1RandomScreening随机筛选在缺乏具有期望活性的已知药物和其他化合物的情况下，随机筛选是先导化合物发现的一个有价值的方法。随机筛选不是智能化的筛选方法，所有的化合物需通过生物活性测试而不考虑其化学结构因素。到1935（黄胺类药物的发现）之前，随机筛选基本上市新药寻找的唯一方法，如今它仍作为新药或先导化合物发现的一个重要手段。这是未知靶点的先导化合物筛选的主要方法之一。1.LeadDiscovery两种主要的筛选材料是化学合成和天然产物（微生物、植物、海洋生物）。从化学合成品和天然产物中随机筛选先导物的一个例子是在20世纪70年代初的国际会议上由国家癌症研究所宣布的“对癌的战争”。任何新提出的化合物都通过小鼠肿瘤生物检测试验进行筛选。很少数的抗癌新药从中被筛选出，但许多已知抗癌药物采用此法筛选并没有显示出抗癌活性。因此，一套新的筛选模型被设计以便给出更一致的结果。在20世纪40和50年代，各制药公司利用随机筛选方法开展了从土壤样品中筛选新型抗生素的研究工作。然而这种研究中，不仅许多先导化合物被发现，还发现了两个重要的抗生素，链霉素和四环素被发现。链霉菌等微生物菌株的筛选是1980年以前随机筛选方法中比较常见的一个内容。1.1RandomScreening是最经典的药物筛选方式，在历史上曾发挥过重要作用，特别在50～60年代较为常用。它用一个或多种生物试验手段评筛化合物或自然资源。现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的。随机筛选典型代表：如利用细菌培养法从自然资源中筛选抗菌素，利用瘤株细胞培养法从多种来源的化学物质中筛选抗癌药物；７０年代后利用受体（竞争）结合法随机筛选神经－精神性药物等。随机筛选常用整体动物试验方法，不但速度慢、所获信息少、耗资巨大，且不能有效地利用化合物资源。因此，随机筛选遭到冷落，新药研制部门，特别是药物产业部门很少依靠随机筛选做为发现新药的主要手段。随着筛选技术方法的进步和自动化技术在药物筛选中的应用，特别是90年代以来，组合化学在新药发展研究中确立了重要的地位，随机筛选又逐渐兴起，甚至出现了专门从事随机筛选的公司。例如有的公司（PanLabs）用全细胞、纯化酶、受体或离子通道建立了45种筛方法，从微生物发酵液和其他自然产物中筛选导向化合物。如英国的Xenova选用30个与疾病有关的靶标，建立筛选方法，从自然资源中筛选免疫、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病的治疗药物，每年可完成100万次以上的筛选实验。1.2DrugMetabolismStudies药物代谢研究Duringdrugmetabolismstudies,metabolites(drugdegradationproductsgeneratedinvivo)thatareisolatedarescreenedtodetermineiftheactivityobservedisderivedfromthedrugcandidateorfromametabolite在药物代谢研究中，对所分离的代谢产物（药物在体内的降解产物）进行筛选，以确定观察到的活性是由候选药物还是由代谢产物产生的。Theanti-inflammatorydrugsulindacisnottheactiveagent,itsmetabolicreductionproductisresponsiblefortheanti-inflammatoryactivity.苏林酸抗炎药活性剂还原性代谢产物抗炎药舒林酸本身不是活性剂，而他的还原代谢产物具有抗炎活性。1.3ClinicalObservationsofDrugAction药物作用的临床观察Sometimesadrugcandidateduringclinicaltrialswillexhibitmorethanonepharmacologicalactivity;thatis,itmayproduceasideeffect.Thiscompound,then,canbeusedasaleadforthedevelopmentofsecondaryactivity.有时候一个候选药物在临床试验中显示出多种药理活性，也就是说，它可能产生副作用。那么这种药物可被作为先导化合物来开发其次要活性。In1947anantihistamine,dimenhydramine(Dramamine)wastestedattheallergyclinicatJohnsHopkinsUniversityandwasfoundalsotobeeffectiveinrelievingapatientwhosufferedfromcarsickness;afurtherstudyproveditiseffectivenessinthetreatmentofseasicknessandairsickness.抗组胺剂苯海拉明晕海宁过敏性测试晕车晕船晕机Bupropionhydrochloride,anantidepressantdrug(Wellbutrin)wasfoundtohelppatientsstopsmokingandisnowthefirstdrugmarketsasasmokingcessationaid(Zyban).盐酸丁胺丙酮抗抑郁药安非他酮载班盐酸安非他酮是抗抑郁药物，发现该药物能帮助患者戒烟，现在它成为第一个上市的戒烟药物（商品名为：载班）1.4RationalApproachestoLeadDiscovery用合理药物设计手段发现先导物Incontrasttotraditionalmethodsofdrugdiscoverywhichrelyontrial-and-errortestingofchemicalsubstancesonculturedcellsoranimals,andmatchingtheapparenteffectstotreatments,rationaldrugdesignbeginswithahypothesisthatmodulationofaspecificbiologicaltargetmayhavetherapeuticvalue.在传统的新药发现方法中，在培养的细胞或动物上对化学物质进行反复测定并将明显的作用与治疗匹配。相对于传统方法，在合理药物设计方法中，药物设计起始于对可能具有治疗价值特点生物靶点的调控这一假设。这种筛选的策略是将基于机制的筛选与药物合理设计融合