肿瘤免疫治疗新进展

肿瘤免疫治疗新进展从2011年的诺贝尔医学奖说起——2011年10月3日美国洛克菲勒大学教授RalphM.Steinman因“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”奖得诺贝尔生理学或医学奖。免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。美国《科学》杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得关注的领域之一目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。TheU.S.NationalInstitutesofHealth.DCVaccine［EB/OL].［2012-09-18].http;//clinicaltrials．肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于对肿瘤生物学及免疫学原则的理解肿瘤细胞免疫逃逸的原因：肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性MHC-Ⅰ分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细胞识别耐受肿瘤细胞高表达抑制性因子肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如：CTLA-4）肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子，削弱T细胞的功能或致其凋亡MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2013;40(2):127-36各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略肿瘤逃逸促进细胞免疫功能强化T细胞识别能力消除肿瘤细胞对T细胞抑制性因素MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2013;40(2):127-36细胞因子的免疫治疗进展（非特异性免疫治疗）PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ期临床EORTC18991接受全淋巴结切除术后的Ⅲ期黑色素瘤患者（n=1256）观察组(n=629)1:1随机疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOGPS评分0-1）主要研究终点：RFS（无复发生存期）次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、HRQOL（健康相关生活质量）EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.开放性、多中心、随机对照研究PEG-IFN-α-2b组（n=627）诱导期：皮下注射6μg/kg/wk，8周；维持期：3μg/kg/wk长期随访结果（中位随访时间7.6年）——RFSEggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析黑色素瘤Ⅲ-N1期患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-α-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明显，中位RFS：6.4vs.3.7长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.亚组分析显示：Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。PEG-IFN-α-2b观察组中位RFS（年）2.71.7PEG-IFN-α-2b观察组中位MDFS（年）4.02.3长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-α-2b观察组中位OS（年）N/R3.6亚组分析显示：Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。基于EORTC18991随访3.8年的数据结果，FDA已于2011年3月29日批准PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤手切除后的辅助治疗。HerndonTMetal.Oncologist.2012;17(10):1323-8.肿瘤抗体治疗的进展近20多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用单抗名称治疗靶点适应症RituximabCalicheamicinAlemtuzumabTrastuzumabCetuximabBevacizumabIbritumomabtiuxetanTositumomabCD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y标记抗CD20131I标记抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓样白血病慢性B细胞白血病乳腺癌晚期结直肠癌转移性结直肠癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体T细胞免疫调节的抗体治疗——解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视MellmanIetal.Nature.2011;480(7378):480-9.以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。PD-1和配体分子B7-H1结合可以在体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在，诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制。增加T细胞应答的已知多种靶点Ipilimumab（CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期临床试验随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。Ipilimumab：静脉滴注3mg/kg;gp100：皮下注射，2mg/kg主要研究终点：OS次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者——显著延长总生存期达10个月HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者——Ipilimumab单药组的客观缓解率达10.9%疗效评估：HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.（月）中位PFSIpilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者——安全性分析WeberJSetal.Cancer.2013;119(9):1675-82.药物治疗引起的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。2-5度的irAE一般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE）和8周（3/4度irAE），大部分2-4度irAE可在12周内得到缓解。Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期临床试验——研究总结o抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。o基于此项研究，Ipilimumab于2011被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。oirAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。WolchokJ.AnnOncol.2012;23Suppl8:viii15-21Ipilimumab联合DTIC（达卡巴嗪）治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期临床试验RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.主要研究终点：OS次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Timetoresponse）、缓解持续时间（Durationofresponse）、安全性。Ipilimumab：10mg/kg；达卡巴嗪：850mg/m2国际性、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者——显著改善生存RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者——有效持续时间更长RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.中位缓解持续时间(Durationofresponse)（月）Ipilimumab+DTIC（n=250）DTIC(n=252)P值CR16%0.8%PR13.6%9.5%SD18.0%19.8%ORR15.2%10.3%P=0.09疾病控制率33.2%30.2%P=0.41Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者——安全性结果RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期临床试验——研究总结oIpilimumab和DTIC联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。o首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。o免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。oIpilimumab治疗出现的irAE主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。irAE与既往报告的IpilimumabⅢ期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的Ⅱ期临床试验（IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）–联合化疗方案:175mg/m2紫杉醇+卡铂（AUC=6）q3weeks–Ipilimumab：诱导期，10mg/kgq3weeks；维持期，10mg/kgq12weeks，直至肿瘤进展、死亡或出现无法耐受的毒性。–Ipilimumab同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予Ipilimumab–Ipilimumab分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab随机、双盲、国际多中心Ⅱ期临床试验。2个队列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者主要研究终点：irPFS(免疫相关的无进展生存期)IPI：IpilimumabC：化疗方案紫杉醇/卡铂P：PlaceboLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.ReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌——分段Ipilimumab治疗较单纯化疗显著改善irPFS和PFSLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞癌（ED-SCLC）——Ipilimumab分段方案较单纯化疗显著提高irPFSReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的Ⅱ期临床试验——研究总结oIpilimumab联合紫杉醇/卡铂分段治疗晚期NSCLC和广