淀粉样变性概述

淀粉样变性大头医生编辑整理英文名称amyloidosis别名amyloiddegeneration；淀粉样变；淀粉样变性病；amyloidthesaurismosis；baconydegeneration；cellulosedegeneration；chitinousdegeneration；gammaloidosis；glassyswelling；hyaloiddegeneration；lardaceousdegeneration；waxydegeneration；淀粉贮积病；淀粉样变病；系统性淀粉样变性类别消化科/食管疾病/食管其他疾病ICD号E85.9概述淀粉样变性(amyloidosis，AL)是由多种原因造成的淀粉样物(amyloid)在体内各脏器细胞间的沉积，致使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征。包括一组疾病。淀粉样物首先由德国学者Sehleiden于1838年发现，1854年著名病理学家Virchow将之作碘试验或碘-硫酸试验，发现其像淀粉呈紫蓝色而命名为淀粉样物。1842年Rotansky首先描述患者的肝脏、脾脏都有淀粉样物的沉积，并指出可发生于结核、梅毒和佝偻病（维生素D缺乏病）等疾病。概述Budd认为，所谓淀粉样物实际上是一种蛋白样物质，而Friedreich也认为这是一种蛋白质。1856年，Wilks报道了第1例原发性淀粉样变性。1867年Weber报道第1例与多发性骨髓瘤有关的淀粉样变性。1922年Bennhold介绍用刚果红染色作为诊断性检查，随后就以此作为诊断本病的组织学染色。流行病学一般来说，淀粉样变性起病较晚，其发病率随年龄而增高，有报道称原发性淀粉样变性的平均发病年龄为61岁(32～90岁)，仅2%者＜40岁，在老年性淀粉样变性患者中，70岁以上老人其心脏和主动脉中淀粉样物沉积分别为37%和50%，而80岁以上者则都有主动脉淀粉样物沉积。相反，家族性地中海热的症状和体征多始于20岁以前，通常在5～15岁间，极少数还可在婴儿期发病。不过，也有晚至40～60岁才发病的。Alzheimer病的发病高峰在50～70岁间。流行病学遗传性大脑出血性淀粉样变性的发病年龄在20～40岁。总体来说，各种类型的淀粉样变性以男性发病为多见，不过，Alzheimer病以女性多见。美国麻省总医院作4000例尸检，有21例诊断为淀粉样变性。JohnsHopkins医院连续尸检2000例，有79例诊断为淀粉样变性，其中46例与慢性炎症性疾病有关，28例为原发性者，余5例继发于多发性骨髓瘤。在麻风病院、结核病院等专科医院的尸检报告中，淀粉样变性的发病率高达50%。在一组400例地中海热患者的资料中，40%被诊断为淀粉样变性。流行病学美国明尼苏达州Olmsted郡报告，1950～1989年间原发性淀粉样变性的发病率为8.9/100万人口。美国目前每年约有2500名新的原发性淀粉样变性患者。在西班牙和葡萄牙的发病率较高达2.3%。在大宗尸检研究中，原发性和继发性淀粉样变性的发病率均为0.4%。近年来，由于抗生素的广泛使用，慢性感染的有效控制，使继发性淀粉样变性的发病率有所下降。相反，由于诊断方法改进及临床水平的提高，原发性淀粉样变性性病例渐见增加。流行病学MayoClinic在1981～1992年间诊断的1315例淀粉样变性中，原发性者占70%(918例)，继发性者占3%(45例)，家族性者占4%(55例)，局限性者占19%(245例)，而老年性者占4%(52例)。淀粉样变性的发病似有地域差异，如家族性地中海热主要见于地中海地区的人群。病因淀粉样变性的病因迄今尚未阐明，但可能与以下因素有关：1.理化因素在动物实验中，可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆蒽、胶状硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射线等理化因素来制造淀粉样变性的模型，不过最常用的是酪蛋白，将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射，每周2次，3个月后即可发生淀粉样变性。2.免疫因素淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性疾病如结核、瘤性麻风、梅毒等疾病，但不同国家和地区的发病率差别很大。病因据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起，而北美极少。瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲、印度、东南亚、南美等地多见，发病率为3%～33%。其他如慢性骨髓炎、烧伤、截瘫伴褥疮、慢性肾盂肾炎、血吸虫病、囊性纤维化等疾病也较常并发此病。皮下注射海洛因（二醋吗啡）致慢性化脓性皮肤感染，以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关，这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果，抗原-抗体复合物的直接沉积，或是过量的抗原-抗体反应时，淀粉样物是抗体合成中的副产品。病因有的研究还指出，在这过程中补体起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可见淀粉样变性，最常见的是类风湿性关节炎，有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并发淀粉样变性而死亡；其次为强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、进行性硬化症、Still病、银屑病关节关节炎、Reiter综合征、结节性多动脉炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、Behcet病、溃疡性结肠炎、Crohn病及Wipple病等。有学者认为，淀粉样物是一种生理性物质，正常人体内存在微量，且随年龄增长而增多。病因一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进，则淀粉样物产生就过多，会导致病理改变；或者是B细胞功能有缺陷，产生异常轻链，因其溶解度低而易沉积于组织中，造成淀粉样变性。实验表明，胸腺先天性发育不全时，淀粉样变性的诱发时间缩短，说明了T细胞功能在发病中的重要性。3.遗传因素临床上，淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家族性地中海热、家族性淀粉样物多神经病变、家族性淀粉样物心肌病，中枢神经系统病变如Alzheimer病、Down综合征和遗传性大脑出血性淀粉样变性等，因而认为淀粉样变性与遗传有一定关系。病因4.浆细胞疾病若干浆细胞疾病会发生淀粉样变性，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病等。Osserman等强调了Bence-Jones蛋白与淀粉样变性间的关系，认为淀粉样变性患者的Bence-Jones蛋白具有较大的与某些正常组织相结合的倾向，称之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner等通过氨基酸序列研究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同，故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner等还用胃蛋白酶(pH3.5，37℃)消化单株Bence-Jones蛋白，制造淀粉样物纤维，结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染色反应。病因在AL蛋白中，λ轻链与淀粉样变性的关系比κ轻链更为密切，λ轻链也有β-折叠式结构。5.肿瘤性疾病有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性，如Hodgkin病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病，以及直肠、肺、肝、肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。6.其他长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉样变性。发病机制淀粉样变性的确切发病原理不甚明了。总体认为，正常人不断有少量淀粉样物产生，而又不断地被机体的溶解机制所消除，两者达到动态平衡而不致有淀粉样物在体内沉积。只有当各种原因使淀粉样物产生过多，或是消除过少，或是两者兼有才使淀粉样物沉积。在所有的淀粉样变性中，纤丝蛋白都有一种血清前质蛋白。因外界刺激导致能被沉积或被降解为淀粉样物纤丝的前质蛋白过度产生，使其血清浓度增高，或在某种情况下，淀粉样物前质蛋白基因突变使其基本结构改变，是导致淀粉样变性的一个因素。发病机制如在继发性淀粉样变性中，外界的某种刺激物促使巨噬细胞产生IL-1，IL-1刺激肝细胞产生大量的SAA，SAA一方面被分解代谢，而另一方面被降解为AA蛋白。在对淀粉样物敏感的小鼠中，给予外源性的SAA后可见其快速地掺合，进入淀粉样物纤丝。在体外，使用来自正常人血清或尿中纯化的天然的β2-M而导致淀粉样物纤丝的形成，从而推测在透析相关的淀粉样变性中，由于肾功能不全患者血清中β2-MG异常升高，而当今透析膜未能减少其浓度，致使异常升高的血清β2-MG为淀粉样变性的发生和发展创造了条件。发病机制又如在家族性多神经病变中，因单个氨基酸置换所形成的变异的前清蛋白可使正常的降解过程无效，或可以因形态的改变而导致变异的前清蛋白以淀粉样物纤丝的形式沉积。在淀粉样变性的发生和发展中，前质蛋白的内在特性决定了其易感性。在体外实验证实仅某些轻链的亚型可转变为淀粉样物纤丝。临床上仅15%～20%的多发性骨髓瘤和轻链病患者伴有淀粉样变性，如λⅥ亚组的Bence-Jones蛋白易产生淀粉样物纤丝。这种轻链具有异常的结构特征。发病机制至于单克隆轻链被沉积为淀粉样物靠何种机制还不清楚，但从一例与骨髓瘤有关的淀粉样变性患者的体外骨髓细胞培养中显示，淀粉样物存在于巨噬细胞中，而浆细胞中则无。由此推测，浆细胞合成轻链蛋白，接着由巨噬细胞加工产生淀粉样物。实验观察发现，在正常人的单核细胞和鼠的腹腔巨噬细胞中有一种或多种表面相关蛋白酶，这些酶具有将SAA和AA蛋白分解为较小片段的能力。而继发性淀粉样变性患者的单核细胞，在体外不能降解SAA。发病机制由此推测，单核细胞的功能紊乱是导致淀粉样变性的又一个因素。此外，在淀粉样物纤丝的形成和发展过程中有两种因子参与，即淀粉样物增强因子和消退因子。从淀粉样变性之前的鼠脾中提取的增强因子可以缩短用酪蛋白诱发淀粉样变性的时间。还已确定，血清中存在着能促进悬浮于琼脂中的AA淀粉样物纤丝溶解的因子。但其在淀粉样变性发病中的确切作用尚未明了。有关在人类淀粉样物沉积的易感性和耐受性方面的遗传因素的作用知之甚少，甚至在淀粉样变性的家族形式中，有缺陷的基因操纵淀粉样物在特异部位沉积的确切机制也还有待于进一步阐明。发病机制一般认为，淀粉样物蛋白引起组织损伤的病理生理机制可能是由于这些蛋白通过毛细血管壁时，一部分沉积于血管壁，其余的则弥散到细胞外，组织间隙中，致局部组织增生、肥大、萎缩，导致组织损伤，脏器的功能障碍。在此过程中，各种炎性介质、体内的各种细胞因子、生长因子等都参与，并起到不同程度的作用，但确切机制仍有待进一步深入研究。临床表现淀粉样病变的临床表现依其侵犯的器官而有所不同，消化道症状可有食欲不振、嗳气、呕吐、便秘或腹泻等，巨舌为淀粉样病变的一种特征性局部体征，见于20%的患者。味觉失灵、唾液分泌减少、口腔干燥、齿龈及口腔黏膜易出血，并可形成颊黏膜的小血肿。咽部肌肉运动障碍(由于淀粉样纤维浸润引起的下丘脑神经麻痹及局部淀粉样纤维沉积)和食管病变严重者往往主诉吞咽困难。并发症1.合并肾性尿崩症、高血钾症、肾功能衰竭。2.临床上常合并充血性心力衰竭，并呈进行性、顽固性发作。淀粉样变性所致心力衰竭难以处理，个别患者对洋地黄极度敏感，以至于发生严重乃至致死性的心律失常。如若累及传导系统，则可致传导阻滞、房颤、房扑和室性心律失常等。这常是原发性淀粉样变性的晚期表现，预后极差。3.合并门脉高压和食管静脉破裂出血及自发性肝脏破裂。此外，胆囊和胰腺也可有淀粉样物沉积。并发症4.合并呼吸道阻塞，出现呼吸困难，肺不张，胸腔积液、继发感染。实验室检查淀粉样变性之实验室检查各指标几乎都无特异性。1.外周血血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板一般正常，仅11%患者血红蛋白＜100g/L，此与骨髓瘤者累及骨髓、肾功能不全或胃肠道失血有关。约9%的患者其血小板数＞500×109/L。由于淀粉样物沉淀导致脾功能减退所致。2.生化检查约25%患者有碱性磷酸酶增高，除考虑肝脏受累外，更多地认为是充血性心力衰竭所致。转氨酶胆红素在正常范围内，仅约3%患者可见增高，如有明显增高则常提示疾病已届晚期。实验室检查合并肾病综合征者有半数出现胆固醇升高，29%有三酰甘油升高。另外，5%患者X因子缺陷，但很少引起出血。有20%的患者其血清肌酐≥180μmol/L，而半数患者则完全正常。3.血清蛋白约一半原发性淀粉样变性患者，其蛋白电泳中可见单克隆蛋白，若进一步作免疫电泳或免疫固定法，则阳性率可达72%。中位M蛋白14g/