苏麦卡-SIADH

消除水肿纠正低钠-SIADH篇主要内容低钠血症苏麦卡（托伐普坦）产品介绍低钠血症定义低钠血症分类–容量•无症状•头痛•恶心•呕吐•乏力•意识混乱•厌食•肌肉痉挛•反射降低•无力•步伐不稳•头痛•恶心•呕吐•乏力•意识混乱•厌食•肌肉痉挛低钠血症常见症状1.BagshawSMetal.CanJAnesth.2009;56:151-161.2.GhaliJK.Cardiology.2008;111:147-157.血清[Na+]130-135mEq/L1,2血清[Na+]120-130mEq/L1,2•头痛•烦燥•昏睡•惊厥•脑疝•呼吸停止•死亡血清[Na+]120mEq/L1,2引起低钠血症主要原因高容量性低血钠正常容量性低血钠低容量性低血钠SIADH定义SIADH:Syndromeofinappropriateantidiuretichormon(抗利尿激素不当分泌综合征)–AVP(血管紧张素)/ADH(抗利尿激素)异常升高–没有影响尿液稀释的肾脏疾病–无明确非渗透型因素刺激AVP/ADH释放首先在肺癌患者中发现也称作SIAD(Syndromeofinappropriateantidiuresis)抗利尿异常综合征–血液中抗利尿激素不一定升高AVP/ADH受体V1:血管平滑肌升压V3:垂体ACTH细胞促进ACTH分泌V2:肾小管抗利尿作用VIII因子生成AVP/ADH激活V2受体正常情况AVP分泌调节渗透压↑血钠浓度↑下丘脑渗透压感受器血容量↓血压(10-15%)↓位于心房和大血管的压力感受器垂体后叶血管加压素(AVP)分泌肾脏集合管受体自由水重吸收↑渗透压↓血钠浓度↓尿量减少副反馈促进AVP分泌的因素血渗、血钠升高低血容量显著的血压降低(10%~15%)疼痛恶心，伴或不伴呕吐SIADH中AVP释放两种原因导致AVP升高–垂体分泌增加－意外刺激，或调解点变化–异位AVP分泌增加－如肿瘤主要症状–水潴留（排出摄入）–低钠–无明显水肿致SIADH的原发疾病癌症肺部疾病中枢神经系统疾病肺癌•小细胞肺癌•间皮瘤口咽胃肠道肿瘤•胃•十二指肠•胰腺生殖泌尿系统肿瘤•子宫•膀胱•前列腺•子宫内膜•淋巴瘤尤文肉瘤感染•细菌性肺炎•病毒性肺炎•肺脓肿•肺结核•肺曲霉病哮喘囊性纤维化感染•脑炎•脑膜炎•脑脓肿•落矶山斑疹热•获得性免疫缺陷综合征（AIDS）出血和肿块•硬膜下血肿•脑出血•中风•头颅外伤•脑瘤(垂体)其它多发性硬化症可引起SIADH的药物利尿剂（如氯磺丙脲等）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和三环类抗抑郁药抗精神病药物非甾体类抗炎药（NSADIs）抗肿瘤药物（如环磷酰胺等）尼古丁3，4-亚甲基-二氧-脱氧麻黄碱（MDMA或者“迷幻药”）麻醉剂（如阿片类等）血管加压素类似物，比如去氨加压素和催产素慢性SIADH治疗去除病因（治疗原发病或停用相关药品）限水不限盐（负平衡500ml/day）去甲金霉素、尿素、碳酸锂V2受体拮抗剂（托伐普坦）新希望！！目前主要普坦类药物ConivaptanLixivaptanSatavaptanTolvaptan作用受体V1a/V2V2V2V2使用途径静脉注射口服口服口服开发公司AstellasCardioKineSanofi-AventisOtsuka上市情况美国上市未上市未上市美国、欧盟、日本上市中国：2011年9月批准苏麦卡（托伐普坦）−世界上首个口服普坦类药物，−世界上首个高选择性V2受体拮抗剂−中国市场第一，也是迄今唯一普坦类药物产品特性总结产品名称商品名：苏麦卡通用名：托伐普坦Tolvaptan产品分类下丘脑垂体激素及其类似物血管加压素II型受体拮抗剂（V2受体拮抗剂）适应症用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症（血钠浓度＜125mEq/L，或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH)的患者。作用机理与肾脏的V2受体结合，阻止水的重吸收，增加不含电解质的自由水排出有效性能有效纠正血钠，无论是短期（7天）和长期（2年）的试验都是有效的能减轻患者的高容量（水肿）状况口服后2~4小时开始起效排水能力超过呋塞米（速尿）安全性主要的副反应同药理作用一致，口干、口渴和尿多推荐服法口服，每天15mg，早上服用生产进口原料，浙江生产(大冢原研产品）18药代动力学特征代谢：CYP3A排泄：全部通过非肾脏途径排泄半衰期：12小时血浆蛋白结合率：99%达峰时间：口服托伐普坦后，血药浓度在2-4小时达到峰值年龄增加对托伐普坦血浆浓度没有影响苏麦卡®作用机理苏麦卡临床试验Salt1&Salt2SchrierRW,GrossP,GheorghiadeMetal:SALTInvestigators.Tolvaptan,aselectiveoralvasopressinV2-receptorantagonistforhyponatremia.NEnglJMed.2006;355:2099-2112.•两个设计完全相同的多中心临床实验•美国42个中心•国际50个中心SALT-1andSALT-2研究设计(托伐普坦升高血钠研究)入选标准:心衰,肝硬化和SIADH所导致的高容量性和正常容量性低钠血症排除标准:在研究过程中需要摄入盐治疗的患者由于脑部创伤或手术后引起的急性和一过性低钠血症由于原发性烦渴,肾上腺功能不全和甲减而引起的低钠血症维持期30治疗结束37治疗结束随访随访随机化&开始滴定*苏麦卡®(托伐普坦)(n=225)安慰剂组(n=223)415mg30mg60mg天1筛选*每天根据血[Na+]水平滴定在医院内起始15mgQD时间如血[Na+]136mEq/L且前24小时血[Na+]增加5mEq/L则增加剂量在下列情况下,为尽量减缓血钠升高过快所产生风险,要暂缓增加或降低托伐普坦剂量,并且增加水的摄入:•血[Na+]145mEq/Lor,•在前24小时内,血[Na+]增加12mEq/L•第一天的8小时内Na+]增加8mEq/L增加到30mg/day,然后60mg/day如果必要SALT-1andSALT-2研究设计SchrierRWetal.NEnglJMed.2006;355:2099-2112.SALT-1和SALT-2研究中患者基线特征特征SALT-1SALT-2安慰剂(n=103)托伐普坦(n=123)安慰剂(n=120)平均年龄（年）60606263平均体重(kg)78757375体液状况-no.(%)-等容量性61(60)67(65)63(51)60(50)-高容量性41(40)34(33)58(47)60(50)低钠血症的；病因(%)--慢性心力衰竭35(34)33(32)36(29)34(28)--肝硬化25(25)21(20)38(31)36(30)--SIADH42(41)49(48)49(40)50(42)低钠血症的程度(%)轻度49(48)51(50)64(52)62(52)-平均血钠浓度(mmol/L)132.4132.1132.3132.4重度53(52)52(50)59(48)58(48)-平均血钠浓度(mmol/L)125.4125.5126.6125.5苏麦卡(托伐普坦）能够提高并维持血[Na+]浓度26SALT-1andSALT-2（两个平行进行的多中心、双盲、对照试验）的联合分析基线血[Na+]135mEq/L平均血[Na+](±SD,mEq/L)1421401381361341321301281261240治疗日Day1苏麦卡™(托伐普坦)15-60mg(n=213)安慰剂(n=203)*P0.0001vsplacebo.********23411182530基线8hSchrierRWetal.NEnglJMed.2006;355:2099-2112.SALTWATERTomasBerl,*FriederikeQuittnat-Pelletier,†JosephG.Verbalis,‡RobertW.Schrier,*DanielG.Bichet,§JohnOuyang,andFrankS.Czerwiec,fortheSALTWATERInvestigators*DivisionofRenalDiseasesandHypertension,UniversityofColoradoDenver,Aurora,Colorado;†RenalDivision,UniversityofToronto,Toronto,Ontario,Canada;‡EndocrineDivision,GeorgetownUniversity,Washington,DC;§RenalDivision,Universite´deMontre´al,Montre´al,Que´bec,Canada;andOtsukaPharmaceuticalDevelopment&Commercialization,Inc.,Rockville,MarylandJAmSocNephrol21:705–712,2010.doi:10.1681/ASN.2009080857背景介绍是Salt1和Salt2的延续研究多中心、开放研究主要观察在低钠患者的长期有效性和安全性总随访时间为214周，平均随访时间701天（1.9年；中位639天[1.7年]为美国FDA、欧盟批准提供依据病人入选和随访评估是否符合入选标准（n=115)入选（n=111),其中：Salt-1:16个托伐普坦组患者，22个安慰剂组患者Salt-2:40个托伐普坦组患者，33个安慰剂组患者分配到治疗组（n=111);接受治疗(n=111)没有入选进一步的延长试验1年后（n=6),2年后（n=3）没有继续(n=64)失访(n=2)撤回知情同意书(n=13)不良反应或死亡(n=30)赞助方终止研究(n=3)患者符合退出标准，如肝移植(n=7)安全性分析（n=111);有效性分析（n=110)治疗随访分析延续试验中血钠水平持续维持在正常水平苏麦卡®有效升高血钠中国注册临床试验p0.0001临床试验中常见不良反应（≥5%）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━安慰剂组(N=119)托伐普坦组(N=122)AEs──────────────────例数例次发生率(%)例数例次发生率(%)─────────────────────────────────────合计415234.456811055.74口干9107.56262721.31口渴332.52192015.57发热332.5212129.84血葡萄糖升高332.5212129.84心力衰竭8116.72120.82腹泻665.04664.92头晕221.68886.56咳嗽110.84775.74天门冬氨酸氨基转移酶升高665.04120.82血尿素升高332.52775.74白细胞计数降低342.52775.74━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━中国注册临床试验。该试验结果与国外类似临床试验相似已经上市！用法用量：15mg/天,早上服用15mg/片，每盒5片