气道黏液高分泌疾病的研究进展

气道黏液高分泌疾病的研究进展主要内容•气道黏液高分泌概述•气道黏液高分泌的发生率及疾病负担•气道黏液高分泌疾病的治疗研究进展一项基于普通人群的大规模研究显示：气道黏液高分泌发生率高达12%气道黏液高分泌，临床常见的呼吸道病理改变中华结核和呼吸杂志.2011,4(34):243-245.Thorax1990;45:579-585气道黏液高分泌是指在多种致病因素下，导致杯状细胞肥大和增生所致的分泌高反应现象，产生大量黏液气道黏液高分泌的主要表现为咳嗽、咳痰导致气道黏液高分泌的主要呼吸道疾病气道黏液高分泌COPD哮喘慢性支气管炎囊性纤维化支气管扩张DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.不同气道疾病的气道黏液分泌状况5DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193E：支气管上皮；M：黏液；AM：黏液面积；AB：支气管面积；MOR：AM/AB对照组肺气肿慢性支气管炎慢性哮喘急性严重哮喘n=4n=7n=6n=5n=3常见呼吸道疾病的气道黏液高分泌的异同——COPD•气道炎症主要由中性粒细胞和巨噬细胞引起，气道黏液增加•MUC5AC和MUC5B黏液素增加，MUC2黏液素较少•杯状细胞和粘膜下上皮细胞增生：黏液细胞/浆液细胞比例升高•对感染更为敏感DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193常见呼吸道疾病的气道黏液高分泌的异同——哮喘•气道炎症主要由嗜酸粒细胞和Th2淋巴细胞引起•MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加，MUC2黏液素较少•上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚，但黏液/浆液细胞比例无明显增加，并有血浆渗出DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193哮喘和COPD气道黏液高分泌的表现和特征哮喘COPD炎症细胞嗜酸粒细胞，Th2淋巴细胞中性粒细胞、巨噬细胞气道黏液性状黏液比COPD更稠，气道易被胶状黏液栓（gelatinousmucousplug）阻塞产生大量黏液，易形成脓性黏液粘蛋白（Mucin）MUC5AC和MUC5B是主要粘蛋白MUC5AC和MUC5B是主要粘蛋白，相比哮喘，低电荷糖基化粘蛋白MUC5B高于MUC5AC粘膜下腺体尽管腺体增殖，但形态学正常，黏液和浆液细胞分布平均腺体增殖，黏液细胞相对浆液细胞数明显增加DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193患者气道分泌过多的黏液A：哮喘病人肺内支气管分泌的黏液（箭头所示）B：在哮喘病人的支气管横断面可见管腔内的杯状细胞（E）分泌的黏液栓（M）C：COPD患者的肺内支气管分泌的脓性黏液栓（M）D：肺囊性纤维化的病人黏液阻塞了细支气管DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.气道黏液高分泌气流受限通气/血流比例失调气体交换功能障碍急性加重感染气道堵塞气道黏液高分泌的病理后果DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.小结•气道黏液高分泌是临床常见的呼吸道病理改变•哮喘、COPD等患者气道黏液高分泌都表现在炎症细胞、粘稠气道黏液、粘蛋白的产生、粘膜下腺体增生等方面•气道黏液高分泌导致的病理后果包括气流受限、气道阻塞、感染、急性加重、气体交换功能障碍、通气/血流比例失调主要内容•气道黏液高分泌概述•气道黏液高分泌的发生率及疾病负担•气道黏液高分泌疾病的治疗研究进展将近50%的COPD患者存在慢性气道黏液高分泌MarcMiravitllesa,etal.Respiration2000;67:495–501.•一项横向观察研究，纳入了713例COPD患者，无住院和住院患者的平均FEV1分别是53.3%预计值和49.7%预计值48.9%46.7%01020304050无住院患者≥1次住院患者气道黏液高分泌患病率（%）35.8%慢性支气管炎患者存在慢性气道黏液高分泌AlcozerG,etal.Respiration1989;55(Suppl1):84-96•一项多中心、开放、前瞻、非对照研究，纳入了5635例的冬季门诊慢性支气管炎患者35.825.711.926.6010203040黏液高分泌支气管痉挛伴肺气肿混合型患者比例（%）N=563520~40%的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌•研究选取了1991年-1993年欧盟社区呼吸道健康调查中的856例哮喘患者的数据RobertodeMarco,etal.JAllergyClinImmunol2006;117:1249-56.20.6%25.3%39.1%30.1%42.4%01020304050受控制间歇性轻度持续性中度持续性重度持续性咳嗽*患者比例（%）根据ECRHSII(2002)进行的哮喘严重程度分级N=102n=388n=69n=143n=154*咳嗽：包括气道黏液高分泌和/或慢性咳嗽16年龄年龄年龄年龄气道黏液高分泌患者比例气道黏液高分泌患者比例气道黏液高分泌患者比例气道黏液高分泌患者比例男性，无哮喘女性，无哮喘男性，哮喘女性，哮喘一直吸烟偶尔吸烟以前吸烟从不吸烟哮喘与气道黏液高分泌的关系•在无哮喘的患者中，气道黏液高分泌的比例在不同年龄、不同吸烟状况的比例均低于0.15。•在哮喘的患者中，气道黏液高分泌的比例在不同年龄、不同吸烟状况的比例均高于0.1。HarmsenL,IntJTubercLungDis.2010Aug;14(8):1052-8.气道黏液高分泌会加重原发疾病及增加死亡率Burgeleta.Chest.2009;135:975-982Thorax1990;45:579-585使COPD患者急性加重风险增加约2倍使慢性阻塞性肺疾病死亡风险增加2-3倍痰液的产生是COPD频繁加重的危险因素•一项多中心的横断面分析。纳入了433例COPD患者（年龄为65±11岁，FEV1为50±20%预计值），其中伴有或不伴有慢性咳嗽、咳痰患者分别为321例和112例Burgeleta.Chest.2009;135:975-9820204060长期咳嗽和咳痰无长期咳嗽和咳痰频繁加重患者的比例(%)p0.0001气道黏液高分泌与患者肺功能下降明显相关•多元线性回归分析显示：–气道黏液高分泌导致男性FEV1每年多下降20.76ml（11.8-29.6）–气道黏液高分泌导致女性FEV1每年多下降7.66ml（0.7-14.5）N=12557,CopenhagenCityHeartStudyVestboJ.MucusHypersecretioninRespiratoryDisease:NovartisfoundationSymposium.2002;248:3-19.•气道黏液高分泌与患者住院风险密切相关气道黏液高分泌增加患者住院风险VestboJ.MucusHypersecretioninRespiratoryDisease:NovartisfoundationSymposium.2002;248:3-19.气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关N=12557,CopenhagenCityHeartStudy•伴有气道黏液高分泌和肺功能减弱患者的预后更差，死亡风险更高VestboJ.MucusHypersecretioninRespiratoryDisease:NovartisfoundationSymposium.2002;248:3-19.气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关N=12557,CopenhagenCityHeartStudy•气道黏液高分泌合并感染的患者死亡相对危险度明显升高VestboJ.MucusHypersecretioninRespiratoryDisease:NovartisfoundationSymposium.2002;248:3-19.小结•COPD、慢性支气管炎等患者慢性气道黏液高分泌发生率高•气道黏液高分泌会加重原发疾病、导致患者肺功能下降、增加患者住院风险、增加死亡风险主要内容•气道黏液高分泌概述•气道黏液高分泌的发生率及疾病负担•气道黏液高分泌疾病的治疗研究进展祛痰药促进黏液清除（短期症状缓解）降低粘稠度降低黏液中DNA/丝状肌动蛋白产物增强纤毛功能诱导咳嗽促进杯状细胞黏液栓的排除（哮喘）其他针对高分泌机制的药物（长期益处）治疗气管/肺部炎症降低杯状细胞数量降低粘膜下腺体大小抑制血浆渗出（哮喘）调整腺体黏液细胞和浆液细胞的比例（COPD）反转低电荷低糖基化的MUC5B与MUC5AC的比例（COPD）25气道黏液高分泌疾病的治疗DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.26开发新药粘蛋白出胞抑制剂抑制MUC基因过度表达P38激酶抑制剂钙激活的氯离子通道反义寡核苷酸抑制杯状细胞增生P2Y2拮抗剂抑制气道黏液高分泌的新药开发白春学.中国处方药2006;1（46）:33-3527非药物疗法对气道黏液高分泌的治疗作用气道分泌物廓清技术利用物理方法和患者的姿势，有效地清除于气道的分泌物，减少气流阻力，改善气体交换，降低支气管感染并预防或治疗因黏液堵塞气道引起的肺不张。体位引流胸部叩拍、振动和摇动胸壁外震荡治疗技术气道内振荡治疗技术膨肺技术咳嗽训练李升锦.临床肺科杂志2005;10（4）:516-517常用祛痰药的机制及分类•恶心性祛痰药：刺激胃粘膜，引起轻微的恶心，反射性促进呼吸道腺体分泌增加，从而稀释痰液（氯化铵、愈创木酚甘油醚）•刺激性祛痰药：挥发性物质，加入沸水中其蒸气可刺激呼吸道粘膜，增加腺体分泌，使痰液变稀（桉叶油）•黏液溶解剂：可以分解痰液中的粘性成分如粘多糖和粘蛋白，使痰液液化，粘滞度降低而易咳出（乙酰半胱氨酸）•黏液调节剂：作用于气管、支气管的黏液产生细胞，促其分泌粘滞性低的分泌物，使呼吸道分泌的流变性恢复正常，痰液由粘变稀，易于咳出（氨溴索、溴己新）陈新谦,等.主编.新编药物学,北京:人民卫生出版社,第15版,2003.393-6.氨溴索的主要作用机制中华外科杂志.2009;47(18):1361-1364.JpnJPharmacol.2000,83:191-196.ToxicolApplPharmacol.2005,203:27-35.IntensiveCareMed.2004,30:133-140.Lung.1997,175:235-242.气道黏液高分泌发病机理氨溴索作用机制黏液的粘稠度增加氨溴索降低痰液粘稠度，易于痰液排出纤毛上皮受损，纤毛正常功能受损氨溴索增强纤毛摆动，促进排痰肺泡Ⅱ型细胞合成减少，肺泡表面活性物质下降氨溴索刺激肺泡II型细胞合成及分泌肺泡表面活性物质气道炎症及氧自由基产生氨溴索具有抗炎抗氧化作用，防止炎性和氧化性损伤祛痰药是专家及指南推荐的气道黏液高分泌治疗的重要药物中国医学前沿杂志（电子版）.2012,4(1):69-76;23CurrentOpinioninPharmacology2004,4:241–250中华结核和呼吸杂志.2012,7(35):485-492.ActaBiomed.2009,80(2):102-106.气道黏液高分泌祛痰治疗地位来源COPD祛痰药是COPD指南推荐的治疗药物《慢性阻塞性肺疾病诊疗规范》（卫生部医政司治疗规范）支气管哮喘黏液过度分泌在哮喘发病中常被低估，而采用针对黏液过度分泌药物如祛痰药可有效改善哮喘症状《哮喘患者气道黏液高分泌：低估的病理学》（专家综述）支气管扩张有效清除气道分泌物是支气管扩张症患者长期治疗的重要环节《成人支气管扩张症诊治专家共识》（临床指南）囊性纤维化黏液潴留是肺囊性纤维化的主要特征，促进黏液排出是其关键治疗措施《囊性纤维化患者的气道清除治疗》（专家综述）普通感冒规范诊治的专家共识应用氨溴索等祛痰药物可提高咳嗽对气道分泌物的清除率。卒中相关性肺炎诊治中国专家共识应用氨溴索等药物稀释痰液是卒中