《中国痤疮治疗指南》

《中国痤疮治疗指南》（草稿）中国医师协会皮肤科医师分会《中国痤疮治疗指南》专家组郑志忠朱学骏曾凡钦李恒进郝飞朱文元何黎郑敏赖维张建中刘健航项蕾红吴艳•【制定治疗指南的必要性】•【前言】【病理生理学因素】•皮脂分泌过多（雄激素的影响）•毛囊皮脂腺导管的堵塞•细菌感染（痤疮丙酸杆菌）•炎症和免疫反应【痤疮的分级】•痤疮分级是痤疮治疗及疗效评价的重要依据。•根据痤疮皮损性质及严重程度可将痤疮分为三度、四级。痤疮分级方法（分级中强调皮损的性质，不考虑皮损的数量）•1级（轻度）：仅有粉刺•2级（中度）：除粉刺外还有炎性丘疹•3级（中度）：除有粉刺、炎性丘疹外还有脓疱•4级（重度）：除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外还有结节、囊肿或瘢痕。•分级对治疗很重要。同时分级也比较困难和具有主观性，特别是采用不同的皮损的数目进行严重性评价的时候。最简单的分级方法是根据主要损害的类型，而不考虑损害的数目。痤疮的国际改良分类法（根据皮损数目）•I级——以粉刺为主，有少量丘疹和脓疱，总病灶数少于30。•II级——有粉刺，中等数量的丘疹和脓疱，总病灶数为31-50。•III级——有大量丘疹和脓疱，偶见大的炎性皮损，总病灶数为51-100，结节少于3个。•IV级——结节/囊肿性痤疮或聚合性痤疮，总病灶数超过100个，结节/囊肿多于3个。痤疮的局部治疗局部清洗•应注意清水洗脸，去除皮肤表面的油脂及皮屑和细菌的混合物，但不能过分清洗。•忌用手挤压、搔抓粉刺。•在泌油高峰尚未得到控制之前，原则上不应使用油膏类化妆品。局部维甲酸的使用•外用维甲酸具有多方面的对抗痤疮的作用：1）抑制／减少微粉刺的数量；2）减少成熟的粉刺；3）减少炎症损害；4）促进毛囊上皮的正常角化；5）抗炎症；6）增加其他药物的穿透；7）通过抑制微粉刺维持消退。局部维甲酸的使用•不同的局部维甲酸制剂有全反式维甲酸（tretinoin）、阿达帕林（adapalene）、异维A酸（isotretinoin），具有类似的效果和相同的常见副作用。•开始使用时有局部的刺激作用，其中阿达帕林引起的局部刺激最小。在干燥的气候地区比海岸地区更明显。因此，高原地区更适合用霜剂，而在沿海地区则用凝胶剂。过氧化苯甲酰的局部使用•过氧化苯甲酰是一种非常有效的治疗痤疮的制剂，具有轻度但明显的角质松解作用，因而能溶解粉刺，同时具有广谱抗菌活性而发挥非抗生素的抗菌作用，可单独用于治疗轻度痤疮。•过氧化苯甲酰外用后可缓慢释放出新生态氧和苯甲酸，可杀灭痤疮丙酸杆菌、溶解粉刺。过氧化苯甲酰的局部使用•过氧化苯甲酰具有强有力的抗菌效应，起效较口服抗生素起效慢，迄今无耐药报道。•对轻到中度痤疮有效，每天1次或2次用于整个受累部位。•过氧化苯甲酰有5％、10％凝胶和霜剂及洗剂，对敏感皮肤、非常年轻及紧张的患者用低浓度；胸、肩、背部用高浓度和洗剂。痤疮的抗生素治疗痤疮的外用抗生素治疗•抗生素是痤疮治疗中最常使用的药物，可以局部和系统使用，系统使用更有效。•外用抗生素：红霉素、氯霉素或氯洁霉素，用酒精或丙二醇配制，浓度为1%～2%，疗效较好。1%氯林可霉素磷酸酯溶液系不含油脂和酒精的水溶性乳液，适用于皮肤干燥和敏感的痤疮患者。1%盐酸氯林可霉素溶液也同样有效。口服抗生素的作用机理•四环素类是研究最广泛的，在痤疮的治疗中发挥抗菌作用和非抗菌作用。在非抗菌方面：抑制细菌脂酶、抗炎症活性以及免疫抑制是最重要的。•对环素类而言，已发现有11种不同的抗炎症效应，包括：抑制中性粒细胞的趋化、抑制细胞因子的分泌、降低基质金属蛋白酶的活性及直接抑制淋巴细胞的有丝分裂。•这些被用于许多其他疾病，但是在痤疮中，抗菌效应是最重要的。痤疮的抗生素治疗•在痤疮治疗中可选择不同种类的抗生素，最常用的是四环素类，特别是多西环素、米诺环素、甲基赖氨酸四环素、以及一代的四环素类。•红霉素也经常使用包括局部和系统使用。克林霉素也是如此。磺胺甲基异恶唑也常使用。•青霉素类、β内酰胺类抗生素不宜选择，一般无效。•对系统性感染目前主要或常用的抗生素如克拉霉素、罗红霉素、左氧氟沙星等选择中应注意避免。痤疮杆菌对抗生素的耐药•过去25年来，痤疮杆菌对抗生素的耐药有了显著的上升，在英国达到62％。现在已经成为国际问题。•由于抗生素治疗痤疮有效的重要基础是抑制痤疮丙酸杆菌繁殖，而不是以非特异性抗炎作用为主，故防止或减缓痤疮丙酸杆菌产生耐药十分重要。口服抗生素的剂量•正确的剂量对防止耐药是最基本的。•虽然低剂量是有效的，也可以增加细菌耐药。•因此主张高剂量和足疗程以增加疗效而减少耐药性的发生。口服抗生素的剂量•口服环素类药物治疗痤疮的最佳剂量•米诺环素和多西环素每日剂量为100～200mg，可以一次或分２次口服；•四环素每日0.5～1.0g，分２次空腹口服；•红霉素1.0ｇ，分２次口服。•疗程不少于6周，但不宜超过12周。痤疮杆菌对抗生素的耐药抗生素治疗痤疮应注意如何避免或减少耐药性的产生。包括：①避免单独使用治疗痤疮，特别是长期局部外用；②治疗开始要足量，一旦有效后不宜减量维持；③治疗后２～３周无反应时要及时停用或换用抗生素，并注意患者的依从性和区别革兰阴性杆菌毛囊炎；④要保证足够的疗程，并避免间断使用；⑤痤疮丙酸杆菌是正常皮肤的寄生菌，治疗以有效抑制其繁殖为目的，而不是达到完全的消灭，因此不可无原则地加大剂量或延长疗程，更不可以作为维持治疗甚至预防复发的措施；⑥有条件可监测痤疮丙酸杆菌的耐药性，指导临床合理应用。•治疗中要注意药物的不良反应，包括较常见的胃肠道反应、药疹、肝损害、光敏反应、前庭受累（如头昏、眩晕）和良性颅内压增高症（如头痛等），罕见的有狼疮样综合征。•对长期饮酒、乙型肝炎、光敏性皮炎等患者宜慎用或禁用。•大环类酯类和四环素类药物均易产生药物的相互作用，联合其他系统药物治疗时要注意。•出现严重不良反应或患者不能耐受时要及时停药并对症治疗。•将米诺环素每日剂量分次口服，或使用缓释剂每晚１次服用，可部分减轻不良反应。•四环素类药物不宜用于孕妇和１６岁以下的儿童。•红霉素能用于12岁以下的儿童和孕妇，磺胺甲基异恶唑选择性地用于某些病例。痤疮的系统维甲酸治疗•口服异维A酸是严重痤疮的标准治疗方法，也是目前治疗痤疮最有效的方法。•异维A酸作用于痤疮发病的所有病理生理因素，治疗效果显著。•但考虑到它的副作用，异维A酸尽量不作为轻型痤疮的首选治疗。口服异维A酸的指征1）严重的结节囊肿性痤疮及其变异形式；2）伴有瘢痕形成的炎性痤疮；3）对以下治疗没有效果的中度到重度的痤疮：采用联合疗法3个月，包括全身应用四环素类者；4）伴有严重心理压力的痤疮患者（毁容恐惧症）；5)革兰氏染色阴性毛囊炎；6）频繁复发的需要重复和长程全身应用抗生素者；7）由于某种原因想迅速痊愈的少数患者。•在全程治疗中使用的剂量很重要。为了减少副作用，剂量不超过0.5mg/kg/d。•疗程决定于病人的体重和每日所用的剂量。最小累积靶剂量是以60mg/kg为目标，但是如果在累积剂量达到60mg/kg尚未取得满意疗效时，可以增加到75mg/kg。•然而，即使一度痤疮完全清除过，在尚未达到60mg/kg阈值时就停止使用，则永久性治愈的几率会显著降低。•所谓的冲击治疗，就是在每个月的起始七天，每天用0.5mg/kg，这种用法除了致畸外，通常没有副作用。•应用于完成全疗程后仍然复发者，在慢性、病程迁延和耐药的痤疮患者中有较好的疗效。•维甲酸系统使用前，病人的辅导咨询是很关键的。向患者说明药物的副作用，如致畸胎。•常用剂量：0.25-0.5mg/kg/d，累计剂量60-75mg/kg；•复发是常见的，使用异维A酸疗法后必须局部应用维甲酸维持治疗。•维A酸能引起很多副作用，最严重的是致畸胎作用。患者在治疗前一个月应严格避孕，直至治疗结束后3个月内妊娠试验阴性。如果在治疗中怀孕的话，必须进行流产。•少数患者使用维A酸后会产生抑郁症状。有抑郁病史的患者用药要谨慎。一旦发生情绪波动或出现任何抑郁症状，应马上停药。•异维A酸的其他副作用，主要是皮肤黏膜干燥。开始阶段会有暂时的痤疮加重。5%的病例会有光敏感，关节肌肉疼痛，在夜间行驶时发生严重夜盲，重度脱发，肝酯如甘油三酯可能升高。治疗开始前进行肝酯和总胆固醇检查，并在治疗一个月后复查。如果均正常，就不需要进一步的血液学检查。•长期大剂量应用可能引起骨骺畸形，如骨质增生、脊髓韧带钙化、骨质疏松。•异维A酸不要和四环素类同时应用，也不要同时系统应用皮质激素。因为它们同时应用可能诱发颅内压升高所致的头痛。痤疮的激素治疗•女性重度痤疮患者，如果伴有雄激素水平过高﹑雄激素活动旺盛的表现（皮脂溢出﹑痤疮﹑多毛﹑雄激素源性脱发：缩写为SAHA）或存在多囊卵巢综合征（PCO），应及早用雌孕激素治疗。•对于迟发型痤疮、月经期前显著加重的女性患者也可以考虑联合使用避孕药。•美国FDA批准避孕药用于治疗15岁以上女性痤疮。①通过减少卵巢和肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌过多，同时刺激肝脏的性激素结合球蛋白合成（SHBG），降低血清中活性雄激素的浓度，起到抗皮脂分泌作用。②雌激素可以增加SHBG的量，减少游离睾酮的量。③雌激素有缩小皮脂腺的体积并抑制皮脂腺细胞内脂质合成的作用。口服雌激素治疗痤疮的作用机理①为5a还原酶的抑制剂，它可以通过负反馈抑制作用，使血浆中的睾酮和脱氢睾酮量降低。②可以抑制皮脂腺细胞和角质形成细胞转化睾酮的能力。③醋酸环丙孕酮还可以阻断雄激素与其受体结合。雌激素和孕酮还可以直接作用在毛囊皮脂腺，减少皮脂分泌和抑制粉刺生成。口服孕激素治疗痤疮的作用机理主要激素治疗：•Diane35（醋酸环丙孕酮+乙炔雌醇），50-100mg/天服用3-6个月后有75-90%的患者改善（禁用男性）。•醋酸环丙孕酮：双重作用，阻滞+抑制排卵，在欧洲使用20年。数月后皮脂抑制达75%（禁用男性）。•不良反应有少量子宫出血﹑乳房胀痛﹑上腹部不适及面部皮肤发红﹑体重增加﹑深静脉血栓、出现黄褐斑等。抗雄激素治疗•安体舒通：双氢睾酮抑制剂，高剂量时为雄激素受体拮抗剂，50-200mg/天，3个月。（不推荐男性）。•作用机理：①竞争性地抑制二氢睾酮与皮肤靶器官的受体结合，从而影响其作用，抑制皮脂腺的生长和皮脂分泌。②抑制5a还原酶，减少睾酮向二氢睾酮转换。•副作用是月经不调（发生几率与剂量正相关）﹑恶心﹑嗜睡﹑疲劳﹑头昏或头痛和高钙血症。孕妇禁用。不推荐男性患者使用，用后可能出现乳房发育﹑乳房胀痛等症状。•西咪替丁：有弱的抗雄激素作用，能竞争性阻断二氢睾酮与其受体结合，但不影响血清雄激素水平，从而抑制皮脂分泌。推荐剂量200mg/次，每日3次，疗程4～6周。•丹参酮：有抗雄激素作用和温和的雌激素作用，每日3次，每次4片。•口服糖皮质激素主要用于暴发性痤疮或聚合性痤疮。•这种类型的痤疮往往和过度的免疫、炎症反应有关，短暂使用糖皮质激素可以起到免疫抑制及抗炎的作用。•应注意，糖皮质激素本身可诱发痤疮。口服仅用于炎症较严重的患者，而且是小剂量﹑短期使用。痤疮的物理治疗•对于不耐受药物治疗或不愿接受药物治疗的痤疮患者，物理治疗是最好的选择。•目前常用的有效治疗痤疮的物理疗法有光动力疗法、激光治疗和果酸疗法等。光动力疗法(PDT)•通过使用特定波长的光激活痤疮丙酸杆菌代谢的卟啉，通过光毒性反应、诱导细胞死亡以及刺激巨噬细胞释放细胞因子、促进皮损自愈来达到治疗痤疮的目的。•目前临床上主要使用单纯蓝光（415nm）、蓝光与红光(630nm)联合疗法以及红光+5-ALA疗法治疗各种寻常性痤疮。•治疗方案：每周1-2次，蓝光能量为48J/cm2，红光为126J/cm2，治疗4-8次为一个疗程。•治疗过程中有轻微的瘙痒，治疗后部分患者出现轻微脱屑，未发现有明显的副作用。•实验证明光动力疗法可不同程度地抑制皮脂腺分泌、减少粉刺和炎性皮损数量、促进组织修复。•果酸在自然界中广泛存在于水果、甘蔗、酸乳酪中，分子结构简单，分子量小，无毒无臭，渗透性强，作用安全，不破坏表皮屏障功能。•果酸的作用机理是通过干扰细胞表面的结合力来降低角质形成细胞粘着性，加