《中国痤疮治疗指南》解读

《中国痤疮治疗指南》解读中国人民解放军总医院李恒进Therapyforacnevulgaris.NEnglJMed1997;336:1156-1162Managementofacne.Areportoftheglobalalliancetoimproveoutcomesinacne.JAAD2003;49:S1-38.GuidelinesforTreatingAcne.ClinDermatol2004;22:439-444.AcneGuideline2005Update.SAMJ.2005,95(11):883－92。ExpertCommitteeRecommendationsforAcneManagement.Pediatrics2006;118;1188-1199AcneTherapy2006(HealthCanada)Guidelinesofcareforacnevulgarismanagement.(WorkGroup).JAAD2007;56:651-63痤疮治疗新进展——中国痤疮治疗共识会推荐治疗方案.中华皮肤科杂志.2003,36(7):421-422.中国痤疮治疗指南2008(讨论稿).临床皮肤科杂志2008,37(5):339-342.参加《指南》编写专家中国医师协会皮肤科医师分会邀请国内专家于2007年10月27日在青岛召开了《中国痤疮治疗指南》研讨会，讨论了《指南》制定的必要性，就《中国痤疮治疗指南》达成了共识。参会专家有：郑志忠朱文元曾凡钦张建中李恒进郝飞何黎郑敏赖维刘建航项蕾红吴艳制定诊疗指南的必要性•痤疮在青少年中的发病率很高•对患者身心健康的影响不容忽视•全科医师治疗痤疮的比例增多•专科医生的治疗方案也不规范•新的循证医学证据和新药物不断涌现•治疗指南需不断更新痤疮的临床特征•青春期发病•有自限性•皮疹好发于头面、前胸、后背、臀部等•多油•多形性皮疹粉刺炎性丘疹/脓疱结节/囊肿瘢痕痤疮的病因学•遗传：家族聚集倾向细胞色素P450-1A1酶、类固醇21-羟化酶基因XYYkaryotype•内分泌：雄性激素作用使皮脂分泌亢进–无睾酮,无痤疮（nohormone,noacne)•细菌感染及炎症反应•药物：雄激素、糖皮质激素、卤素药(碘、溴剂)•其他：情绪、饮食等痤疮的病理生理1）皮脂过度分泌；2）毛囊上皮的异常角化；3）痤疮杆菌的增殖；4）炎症和免疫反应毛囊皮脂腺生理图示微粉刺炎性皮损闭合性粉刺开放性粉刺毛囊皮脂腺1.皮脂增加2.脂肪酸刺激3.过度角化•皮脂聚集•毛囊扩大•角化物聚集痤疮的发病机制无油,无痤疮（nosebum,noacne)各种痤疮的病理变化痤疮的诊断•年龄•皮损特点•皮损部位•伴随情况（如多油）•其他（如月经、药物等）•必要时进行化验痤疮的临床分级•分级是痤疮合理治疗的基础•分级应当易于临床医生掌握•最简单的分级方法是根据主要损害的类型，而不考虑损害的数目：–I级：只有粉刺；–II级：粉刺及炎症性丘疹；–III级：粉刺、炎症性丘疹、脓疱；–IV级：除上述外，还有结节、囊肿、聚合性损害或溃疡GradeIGradeI轻度痤疮GradeIIGradeII中度痤疮GradeIIIGradeIII中度痤疮GradeIVGradeIV重度痤疮重度痤疮——瘢痕形成GradeIVGradeIV痤疮的治疗（1）•清洁•外用治疗•系统治疗（抗生素维甲酸激素中药）•皮损内注射•物理治疗•外科治疗（挑治、切开等）痤疮的治疗环节维甲酸类:降低角化细胞增殖,促进分化和凋亡抗生素:杀死微生物,减少炎症反应激素,口服异维A酸:减少皮脂产生过氧化苯甲酰:杀死微生物维甲酸类:减少炎症反应(抑制多形核白细胞游走)痤疮的治疗（2）•分级治疗•联合治疗•维持治疗正确认识痤疮•痤疮最基本的病生理致病因素:–毛囊口角化异常–皮脂分泌过多–痤疮丙酸杆菌过度繁殖–炎症反应•治疗应该针对尽量多的致病因素一、痤疮的生活指导•起居：尽可能规律•饮食：少食辛辣、油腻食品•局部清洗：认真洗脸，每次须用香皂或洗面乳，每日洗2-3次•护肤品：水性为主，不应使用油膏类护肤品•注意：忌挤压炎性丘疹、结节和囊肿二、痤疮的外用治疗•维甲酸•过氧化苯甲酰•外用抗菌素•硫磺制剂•水杨酸制剂•其他治疗轻度痤疮的首选方案中度痤疮的基础治疗复发时的首选治疗方案在维持治疗和预防复发中具有重要作用局部治疗的意义理想的痤疮外用治疗药物•高效能透入毛囊皮脂腺内•局部不被代谢•最少进入真皮被机体吸收•高效能地作用痤疮发病的四个因素•最少的局部副作用•最好的病人依从性如何选择外用药•痤疮的类型•痤疮的病情•患者皮肤的耐受能力•病程•有无治疗史、治疗反应如何•强调用药的个性化外用药使用的一般原则•并非仅在患处使用，而是整个发病部位•指导患者应用，避免局部刺激作用•一般需要用药6～8周才能判断疗效•局部治疗可以作为有效的维持疗法1、维甲酸COOHCH3O第一代非芳香维甲酸(最早用于痤疮的治疗)第二代单芳香维甲酸(主要用于银屑病的治疗)第三代多芳香维甲酸视黄醇CH2OH全反式维甲酸异维甲酸维胺脂COOHCOOC2H5CH3O阿维A酯COOHCH3O阿维A酸COOHCOOC2H5CNH维甲酸—作用机制抑制/减少微粉刺的数量减少成熟粉刺减少炎性皮损促进毛囊上皮正常脱屑增强其它药物的渗透外用维甲酸—临床应用为治疗大多数寻常型痤疮的基本方法早期使用，中重度痤疮应联合用药应在整个受累部位使用维持治疗的基本手段常用药物全反式维甲酸13顺维甲酸阿达帕林他扎罗汀2、外用抗菌素•机制：抑制或杀灭痤疮丙酸杆菌•对炎症性痤疮有肯定疗效•多用联合疗法•常用药物–1%氯霉素–0.1%克林霉素–1%红霉素•剂型：醑剂（酊剂）•原则：阶段性用药，疗程不宜过长3、过氧化苯甲酰Benzoylperoxide•是一种强氧化剂–杀菌：通过释放活性氧而起到抑制和杀死厌氧的痤疮丙酸杆菌，并且无耐药形成–抑制皮脂分泌，可降低游离脂肪酸的产生–溶解角质作用•浓度：2.5%、5%、10%•副作用：刺激性较大•优点：无耐药性产生过氧苯甲酰（BPO）第一个被证实可以有效治疗痤疮的药物上世纪50年代以来世界范围内广泛使用被公认为抗痤疮长青树的产品被公认为最经济有效的抗痤产品被收录到世界各地的痤疮治疗指南抗生素使用过程中被强烈推荐联合使用的产品4、壬二酸•能减少皮肤表面、毛囊及皮脂腺内的菌群•对痤疮丙酸杆菌有抑制作用及粉刺溶解作用•对各型轻型痤疮均有效•浓度：15％～20％霜剂•副作用：局部红斑与刺痛5、二硫化硒•作用机制–抑制真菌–抑制寄生虫–抑制细菌–降低皮肤游离脂肪酸含量•浓度：2.5%•用法：洁净皮肤后，将药液略加稀释，均匀地涂布于脂溢明显的部位，20分钟后用清水洗涤6、硫磺、水杨酸制剂•5%-10%硫磺洗剂•具有调节角质形成细胞的分化•降低皮肤游离脂肪酸•对痤疮丙酸杆菌亦有一定抑制作用•2%水杨酸酒精溶液具有溶解皮脂的作用局部痤疮治疗药物和作用机制局部治疗溶解粉刺抑制皮脂分泌抗菌作用抗炎作用耐药性的发生(P.acnes)红霉素－－＋＋＋高克林霉素－－＋＋＋高四环素－－＋＋＋＋高过氧苯甲酰＋－/＋＋＋＋＋无全反式维甲酸＋＋－－－N/A阿达帕林＋＋－－＋＋N/A他扎罗丁＋＋－－－N/A－：无;＋：弱；＋＋：中等；＋＋＋：强N/A:NotAvailable三、痤疮的系统药物治疗•抗生素•维甲酸•抗雄性激素药物•雌激素•糖皮质激素•中医中药1、抗生素（1）•是痤疮治疗中最常使用的药物•可以局部和系统使用，系统使用更有效•最常用：四环素类，特别是多烯环素、米诺环素以及老一代的四环素类•红霉素、克林霉素也可以使用•青霉素类一般无效。抗生素（2）•在所有抗菌素中，四环素类应用最为广泛•机制：抗菌作用和非抗菌作用•在痤疮治疗中，抗菌作用最为重要•非抗菌作用抑制细菌脂酶、抗炎和免疫抑制作用抑制中性粒细胞趋化、抑制细胞因子分泌、降低金属蛋白酶活性和抑制淋巴细胞有丝分裂。抗生素（3）——耐药性问题•细菌对抗生素的耐药性在过去25年中显著增加。目前对痤疮杆菌的耐药，红霉素为82%，强力霉素为30-40%•多种因素可引起耐药，主要原因是剂量不足和疗程过长•不适当的局部使用抗生素外用药物的边缘抗生素的浓度过低，导致耐药细菌生长•耐药通常在12-24周发生抗生素（4）——药物选择与疗程用于中重度的炎症性痤疮多烯环素和米诺环素可作为首选，剂量一般100-200mg/d，第一代四环素可作为次选红霉素可用于12岁以下儿童或妊娠期妇女部分病人可使用复方新诺明甲硝唑也可使用疗程：６周-12周小剂量抗菌素虽然有效，但可诱导细菌耐药；因此推荐大剂量和足疗程，目的是增加疗效果和减少耐药性的产生如何选择抗生素•是否耐药？•能否有效到达毛囊（脂溶性）•是否具有抗炎作用：–抑制P.acne分泌的酯酶–抗白细胞趋化和活性氧集团的作用；•是否有明显的药物不良反应？•保护常用于系统性感染性疾病抗感染治疗的抗生素痤疮丙酸杆菌的生物学特性•革兰阳性无芽孢厌氧杆菌•放线菌目、丙酸杆菌科、痤疮丙酸杆菌种•主要定植于人皮肤粘膜中•通常存在于毛囊皮脂腺、眼睑、口腔、肠道、泪管和结膜囊内•条件性致病菌抗生素对P.acne分泌酯酶的抑制作用•P.acne分泌的酯酶在痤疮发病过程中起重要作用•不同的抗生素对酯酶的抑制作用有差别•四环素类药物抑制作用最强，其次是红霉素类•青霉素类药物、链霉素等无抑制作用•米诺环素对所有的生物型P.acne均有抑制作用抗生素治疗痤疮•药物的分子量及亲脂性存在较大差别，导致在毛囊、皮脂腺分布浓度也有差别•青霉素及头孢菌素类很难渗透到毛囊、皮脂腺•即使体外显示头孢菌素类抗生素有显著抑制P.acne的生长，•青霉素类包括头孢菌素类治疗痤疮无效•米诺环素在毛囊、皮脂腺中分布浓度最高，其次是多西环素和红霉素抗生素选择的依据•抗菌效应是保证疗效的关键•有效到达毛囊、皮脂腺部位是保证抗菌效应的条件•抗生素对P.acne分泌的酯酶的抑制作用•药物不良反应是考虑的重要因素米诺环素—半衰期长，药效持久米诺环素口服用药12小时后的血浆浓度仍高于重要病原体的最低抑菌浓度MIC90米诺环素半衰期长达15.5小时，用药12小时后仍能保持有效的抗菌活性1.0脆弱类杆菌1.0金黄色葡萄球菌0.25痤疮杆菌0.20肺炎链球菌0.02沙眼衣原体1215.524给药后时间（小时）药物浓度g/ml米诺环素100mg给药后的血浆浓度曲线各病原体MIC90值（g/ml）32130DataonFile,LederleLaboratories.PearlRiver,NY米诺环素—有效抑制痤疮病原菌•JonasM,CunhaBA:Minocycline.TherDrugMonit1982;4:137-145•GoldsteinEJC,CitronDM,VagvolgyiAE,etal:Susceptibilityofbitewoundbacteriatosevenoralantimicrobialagents,includingRU-985,anewerythromycin:Considerationsinchoosingempirictherapy,AntimicrobAgentsChemother1986;29:556-5592.996.390.780.2510.340.01.02.03.04.05.06.07.0真皮层ug/g表皮层ug/g表皮葡萄球菌痤疮丙酸杆菌类杆菌链球菌ug/ml主要病原菌的MIC90(g/ml)米诺环素在皮肤组织中浓度超过常见病原菌的MIC90值*国际痤疮治疗共识（２００５）推荐剂量AcneGuideline2005UpdateNovember2005,Vol.95,No.11SAMJ低剂量成为诱发P.acne耐药的第一因素！低剂量可以促进耐药的P.ance过度繁殖，并广泛引起正常菌群的耐药。国际痤疮治疗共识（２００５）疗程AcneGuideline2005UpdateNovember2005,Vol.95,No.11SA