2016.8糖尿病药物治疗

糖尿病个体化药物治疗南京医科大学附属无锡第二人民医院姚伟峰2013ADA主席致辞“直面糖尿病的山呼海啸”患病率：2010年为14%，预计到2025年将上升至23%全球估计有4.39亿人受糖尿病困扰糖尿病的直接医疗成本正以每年8%的速度增长。2007-2012年，医疗成本从174亿美元跃升至245亿美元。“直面糖尿病高发的山呼海啸，是每一位糖尿病医生不可推卸的职责。”中国糖尿病治疗面临挑战1.中国2型糖尿病防治指南.中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2).2.YangWY,NEnglJMed.2010;362:1090-1101.3.PanCY,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.4.纪立农,等.中华糖尿病杂志.2012;07(04):397-401.5.IDFDiabetesAtlasgroup,DRCP,2013.6.NingGuangetal.JAMA.2013;310(9):948-958.(n=2430)亚洲糖尿病治疗现状调查（Diabcare1998-2006）中国区结果(n=172199)中国2型糖尿病药物治疗状况调查研究2010年结果(n=2702)IDF统计数据，2011年中国糖尿病死亡人数位列全球第一，为113.2万例5从三重唱到八重奏，也许更多……DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰岛β细胞胰岛素分泌受损胰岛α细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病确诊时已有半数患者存在并发症1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因１糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5与糖尿病相关的死亡21%心脏病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并发症，如肾病和失明37%1.StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.2.HolmanRRetal.NEnglJMed2008;359:1-13UKPDS研究：降低A1C带来的益处常规治疗和强化胰岛素治疗患者的视网膜病变风险Therelationshipofglycemicexposure(HbA1c)totheriskofdevelopmentandprogressionofretinopathyinthediabetescontrolandcomplicationstrial.Diabetes1995;44:968-983.2.5倍平均HbA1c012345678924201612840常规治疗NPH,BID11%10%9%8%7%研究时间(Years)0123456789强化治疗基础＋餐前INS9%8%7%研究时间(Years)24201612840平均HbA1c2型糖尿病高血糖治疗路径中国2型糖尿病防治指南(2013年版).458基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物生活方式干预生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素GLP-1受体激剂基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂注：HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酸；GLP-1：胰高血糖素样肽-1近年来降糖药物研发突飞猛进#美国市场，经FDA批准的药物024681012~19501960196019701980199020002010动物胰岛素磺脲双胍类α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮格列奈GLP-1***受体激动剂DPP-4**抑制剂胆酸螯合剂SGLT-2*抑制剂胰淀素类似物多巴胺激动剂*钠-葡萄糖协同转运子2**二肽基肽酶-4***胰高血糖素样肽-1降糖药物种类数#•西格列汀•沙格列汀•利格利汀•阿格列汀多种DPP-4抑制剂接连上市幻灯资料讲者SilvioE.Inzucchi,M.D.ManagementofHyperglycemiainT2DM:UpdateontheNewADA-EASDPositionStatement目前临床常用的的降糖药物非口服降糖药物胰岛素制剂：GLP-1受体激动剂口服降糖药物磺脲类药物双胍类药物α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类格列奈类药物DPP-4抑制剂中国医学前沿杂志2011;3(6):54-10910↓血糖常用的口服降糖药一览种类常用药物双胍类二甲双胍α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇TZDs吡格列酮，罗格列酮DPP-4抑制剂西格列汀，沙格列汀，维格列汀，利格列汀，阿格列汀磺脲类格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列齐特，格列喹酮格列奈类瑞格列奈，那格列奈，米格列奈钙1212DPP：二肽基肽酶TZDs：噻唑烷二酮类磺脲类药物磺脲类是强有力的经典胰岛素促泌剂，几乎所有的2型糖尿病患者均存在相对性胰岛素缺乏，因此磺脲类药物是一种合理选择1还具有胰外作用，有效改善胰岛素抵抗1磺脲类药物降糖效果较强2价格低廉2优点增加低血糖的风险2可能增加体重缺点代表药物格列美脲，格列吡嗪，格列本脲,格列齐特,格列喹酮我国糖尿病患者以胰岛β细胞分泌缺陷表现更为严重31.中国处方药2006;6(51):15-182.DESGTeachingLetter20073.中华内分泌代谢杂志.2008;24(6):256-9.4.Horm.Metab.Res1996;28:426-4295.Diabetologia.2003;46(12):1611-7.13胰岛素释放KATP通道关闭去极化K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919Ca2+内流Ca2+磺脲药磺脲类的药理机制磺脲类类药物使用的阻碍因素增加胰岛B细胞负荷，3-5年继发性失效•容易发生低血糖和体重增加•心血管风险药物使用的阻碍因素格列奈类药物优势人群餐后血糖升高的2型糖尿病患者2优点低血糖风险小2起效快2适合肾功能不全患者2缺点一天需服用2-4次3价格较贵2代表药物那格列奈，瑞格列奈11.中国医院用药评价与分析2005;5(1):19-212.DESGTeachingLetter20073.PRANDIN®ProductMonograph.Mar201216去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类磺脲类胰岛素格列奈类作用机制--关闭β细胞膜的KATP•主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。•需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）•主要有瑞格列奈和那格列奈格列奈类相较磺脲类药物的优势有禁忌无禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mgac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高重度低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐时服用、方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响2–5kg每日1-2次给药方式格列奈类(非磺脲类药物)磺脲类药物符合生理性促泌1InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.双胍类药物优势人群超重/肥胖，胰岛素抵抗的患者2优点单药治疗不引起低血糖1无体重增加2血糖波动大时，加用二甲双胍有助于稳定病情1缺点胃肠道不良反应，注意乳酸酸中毒的发生1以原型经肾排泄，肾功能不全者禁用1代表药物二甲双胍11.中国处方药2006;6(51):15-182.DESGTeachingLetter200719葡萄糖转运体1↑葡萄糖转运体4↑胰岛素受体底物1↑磷酸烯醇丙酮酸↓葡萄糖-6-磷酸酶↓固醇调节元件结合蛋白1↓-脂肪酸合酶-乙酰辅酶A羧化酶1激素敏感性脂肪酶↓双胍类脂肪酸↓甘油三酯↓葡萄糖↓AMPK激活双胍类药理作用重新认识二甲双胍（CSE2014）•首选应用；单药/联合；可一直保留在方案中•最佳有效剂量2000mg/d•不损伤肾脏•与乳酸性酸中毒无关•心血管获益•降低肿瘤风险21噻唑烷二酮类药物（TZD）优势人群超重/肥胖，胰岛素抵抗的患者2尤其适用于2型糖尿病空腹血糖在7-10mmo/L的早期病人1优点高胰岛素水平2低血糖风险小2缺点增加体重2起效慢2肝毒性2增加心衰风险2增加女性骨折风险2花费高2代表药物罗格列酮，吡格列酮11.中国处方药2006;6(51):15-182.DESGTeachingLetter200722PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应•增加葡萄糖摄取•降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关α-糖苷酶抑制剂优势人群优点低血糖风险小1缺点胃肠道不良反应1可能导致急性肝损害2肾功能不全及合并肠道疾病者慎用1花费较高1代表药物阿卡波糖1餐后血糖升高的患者11.DESGTeachingLetter20072.中国处方药2006;6(51):15-1824碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物延缓碳水化合物吸收，显著降低餐后血糖PresseMed.2004;33:156-160.达美康®普通片单药治疗换为缓释片后血糖得到进一步控制N=2160治疗时间：6个月达美康®缓释片疗效优于普通片瑞易宁采用先进的“胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术半透膜活性药物层激光微孔无药理活性的聚合物推动层释放前吸水膨胀的推动层释放时瑞易宁产品说明书，2007.4.15促肠激素降糖药DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1的失活，增加体内GLP-1水平，从而抑制胰高血糖素的分泌。代表药物有西格列汀、利格列汀、阿格列汀、、沙格列汀和维格列汀1•GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体发挥降低血糖的作用。目前上市的有艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射2−增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌−延缓胃排空，抑制食欲1.国际药学研究杂志2013;40(3):286-1942.世界临床药物2013;34(5):312-31528GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.199