α受体阻滞剂治疗泌尿系结石的应用解析

1受体阻滞剂在治疗输尿管结石中的应用内容α1受体在输尿管中的分布2可多华治疗输尿管结石的疗效4α1受体阻滞剂的作用机理33输尿管结石的药物治疗概述31泌尿系结石是泌尿外科最常见疾病之一欧美国家泌尿系结石发病率约3-5%，欧洲每年新发病率约100-400/10万人，男女比例为3：1我国尿路结石人群发病率略低于欧美，约1-5%，其中广东、湖南、山东、江苏、辽宁等沿海地区为结石高发区，不完全统计部分地区高达5-10%，是世界上三大结石高发区之一泌尿系结石中，82-90%为上尿路结石，其中输尿管结石约占上尿路结石65%，由于输尿管远端的生理性狭窄，导致约70%的输尿管结石位于盆腔，即输尿管下段结石TiseliusHG.BJUInt,2003,91(8):758-767.中华泌尿外科杂志.2001,22(2):100-102.输尿管下段结石对于6mm以下输尿管下端结石自发结石清除率35-57%对于6mm以上输尿管下端结石可行药物保守治疗骶髂关节下缘处穿过盆腔终于膀胱影响输尿管结石排出的因素结石大小直径5mm，自然排出率约94％直径=5mm结石，自然排出率约57％直径6-10mm，自然排出率约35-45％直径10mm，几乎不能自然排出有无输尿管梗阻输尿管狭窄输尿管平滑肌痉挛结石周围黏膜水肿、疼痛、感染等丁森泰,等.临床泌尿外科杂志.2007,22(5):394-396.TiseliusHG.BJUInt,2003,91(8):758-767.小于0.4cm的结石，绝大部分能自行排出。小于等于0.6cm的结石首选药物辅助排石治疗。0.7-1.0cm的结石随着结石直径的增加，排石的可能性降低，应视结石形状及梗阻程度决定选择药物排石还是外科干预。直径大于1.0cm的结石，首选外科干预输尿管结石的治疗对症治疗手术取石ESWL/URSL药物排石-受体阻滞剂减少排石疼痛促进远端输尿管结石的排出-受体阻滞剂辅助治疗作用减少放置双J管的并发症URSL:输尿管镜下气压弹道碎石术促使输尿管结石排出的药物-受体阻滞剂：可多华、哈乐、高特灵、萘哌地尔等EAUGuidelinesonUrolithiasis,20121受体阻滞剂治疗输尿管结石——循证证据EAUGuidelinesonUrolithiasis,2012内容α1受体在输尿管中的分布2可多华治疗输尿管结石的疗效4α1受体阻滞剂的作用机理33输尿管结石的药物治疗概述311受体亚型分布前列腺血管膀胱、输尿管、脊髓前列腺选择性？去甲肾上腺素再摄取1受体亚型在不同器官的分布1A1D1B前列腺63%31%6%尿道???膀胱34%66%脊髓输尿管占优势三种均有血管占优势ChatelainCetal.BenignProstatichyperplasia.2000可多华®双重阻断α1A/α1D受体ForrayC,etal.ExpOpinInvestDrug.1999;8(12):2073-2094α1受体阻滞剂与α1A、α1D受体的亲和力亲和力（α1A/α1D）多沙唑嗪1:1.6特拉唑嗪1:2坦索罗辛12.6:1可多华均衡阻断α1A/α1D受体(亲和力α1A/α1D=1:1.6），更均衡，更全面改善梗阻症状和刺激症状，以及促进药物结石的排出研究发现，输尿管中分布的主要是1受体，输尿管远段的表达密度明显高于输尿管近段和中段SigalaS,etal.Evidenceforthepresenceofalpha1adrenoceptorsubtypesinthehumanureter.NeurourolUrodyn,2005,24(2):142-148.注：表达密度由最大结合率及分布系数表示受体在输尿管的分布输尿管平滑肌全段的α1受体中以α1D亚型为主，其次为α1A受体亚型。（α1d＞α1a＞α1b)输尿管全段输尿管上段输尿管中段YasunoriItohetal.InternationalJournalofUrology(2007)14,749–753受体不同亚型在输尿管的分布输尿管下段α1d受体表达最高输尿管下段1d是1a的3倍，是1b的17倍YasunoriItohetal.InternationalJournalofUrology(2007)14,749–7531d受体在脊髓的表达最高受体在脊髓的分布（总体alpha1Dalpha1A=alpha1B）MolecularBrainResearch631999.254–261内容α1受体在输尿管中的分布2可多华治疗输尿管结石的疗效4α1受体阻滞剂的作用机理33输尿管结石的药物治疗概述31拮抗α1D/A受体，促结石排出机理阻断α1受体的正性作用，提高结石上方压力，降低结石下方阻力，在结石周围建立压力梯度，形成较强的脉冲式推斥力促使结石排出。增加排石率缩短排石期减少镇痛药用量辅助碎石排出防止石巷形成XizhaoSunetal.JUrol.2009;181:1716-1720.可多华治疗输尿管结石机制多沙唑嗪作用于输尿管1受体输尿管平滑肌松弛，特别是下段输尿管促进排石多沙唑嗪作为选择性1A/1D受体阻滞剂-舒张输尿管平滑肌，降低输尿管内压，缓解痉挛，增加输送尿液的能力，促进结石排出-阻滞脊髓中1D受体，使患者对疼痛的敏感性降低，进一步缓解肾绞痛多沙唑嗪松弛输尿管平滑肌Nakada等体外实验显示可多华可以松弛输尿管平滑肌，降低由肾上腺素诱导的输尿管收缩频率。Urology.2007;70(4):817-21多沙唑嗪抑制肾上腺素诱发的输尿管收缩内容α1受体在输尿管中的分布2可多华治疗输尿管结石的疗效4α1受体阻滞剂的作用机理33输尿管结石的药物治疗概述31多沙唑嗪用于输尿管结石的RCT研究多沙唑嗪明显缩短输尿管结石排出时间治疗5-10mm结石疗效优于5mm者Urology2009比较不同a-受体阻滞剂在输尿管末段结石的作用114例输尿管末端结石随机分成4组,治疗随访1月。组别a-受体阻滞剂结石排出情况Group1（n=28）control53.57%(15/28)Group1（n=29）tamsulosin79.31%(23/29)Group1（n=28）terazosin78.57%(22/28)Group1（n=29）doxazosin75.86%(22/29)JUrol.2005;173(6):2010-2012三种a1-受体阻滞剂排石疗效相当αBlocker减少肾绞痛发作，减少住院天数αBlocker减少止痛药用量多沙唑嗪显著减少镇痛药用量0102030405060708090坦索罗辛阿夫唑嗪多沙唑嗪对照组排石率（%）多沙唑嗪和坦索罗新排石率相同常用的α1-受体阻滞剂DrugTmax[hours]T½[hours]Dailydose中国情况（EAU/AUA未提及）阿夫唑嗪IR1.54-63×2.5mg阿夫唑嗪SR382×5mg阿夫唑嗪XL9111×10mg1×10mg（“晚饭后立即服用”）多沙唑嗪IR2-3201×2-8mg多沙唑嗪GITS8-12201×4-8mg1×4mg（足量、高效）西洛多辛2.511-181×4-8mg坦索罗辛MR610-131×0.4mg坦索罗辛OCAS4-614-151×0.4mg1×0.2mg（“根据症状的不同可适当增减”）特拉唑嗪1-28-141×5-10mg2mg/片（初始剂量为睡前1mg，且不应超过，以尽量减少首剂低血压事件的发生，1-2周后每日剂量加倍）Tmax：为最大血药浓度的时间;T½：消除半衰期;IR：立即释放;SR：缓释;XL：大剂量;GITS：控释;MR：修正释放;OCAS：口服控制吸收系统参考文献I类证据输尿管支架管引起的下尿路症状尿频尿急夜尿排尿不尽间断排尿尿线变细排尿费力•介导收缩前列腺、膀胱和近端尿道平滑肌，可以降低尿道压力、尿道阻力、膀胱流出道阻力，从而缓解膀胱不稳定和前列腺增生的相关症状。•支架管相关疼痛和尿频的发生与下段输尿管痉挛或三角区刺激有关。•松弛输尿管平滑肌，影响平滑肌蠕动•促进膀胱颈松弛、减少尿液返流。留置双J管的并发症•双J管移位•感染•继发结石形成•血尿•下尿路症状•疼痛多沙唑嗪改善输尿管支架管引起的LUTS症状尿频尿急夜尿排尿不尽间断排尿尿线变细排尿费力多沙唑嗪改善支架综合征的主要机制•介导收缩前列腺、膀胱和近端尿道平滑肌，可以降低尿道压力、尿道阻力、膀胱流出道阻力，从而缓解膀胱不稳定和前列腺增生的相关症状。•支架管相关疼痛和尿频的发生与下段输尿管痉挛或三角区刺激有关。•松弛输尿管平滑肌，影响平滑肌蠕动•促进膀胱颈松弛、减少尿液返流Takehomemessages1受体阻滞剂（可多华）治疗输尿管下段结石显著增加结石排出成功率明显降低患者排石疼痛程度治疗时间：2-4周1受体阻滞剂（可多华）应用于上尿路结石ESWL术后排石减少ESWL疗程和总治疗时间明显缩短排石时间疗程一般为4周1受体阻滞剂（可多华）减少取石术后双J管并发症可多华®有效降低BPH合并高血压患者血压，而对血压正常患者的血压无临床意义影响ChungBH,etal.BJUInt.2005;97(1):90-95这是一项多中心、开放性研究，共475名BPH患者参与，可多华®剂量为4-8mg/天，治疗12个月。观察在伴有或不伴有高血压的BPH患者中的疗效与安全性。仅供内部使用两组安全性、耐受性同样出色不良事件(%)可多华(n=46)坦索罗辛(n=46)头晕8.38.0头痛6.38.0乏力6.312.0嗜睡4.22.0低血压4.22.0鼻炎2.14.0异常射精0.02.0因不良事件退出试验04.0KirbyR.BJUInternational.2003;91:41-44总结a1D受体阻滞剂在输尿管与脊髓占主要地位，因此对于输尿管结石应该选择对a1D受体作用更强的药物。EAU与AUA指南推荐为1b类证据。对于LUTS症状，应该选择a1A与a1D均衡阻断的药物进行治疗。可多华控释技术，患者血药浓度平稳，患者耐受性良好