氯霉素类抗生素

第五节氯霉素类抗生素既可天然提取，又可人工合成氯霉素结构O2NCHCHCH2OHNHCOCHCl2OH﹡﹡含2个C﹡O2NOHHHHOHNOClClH123(R)(R)关于氯霉素的构型由于有两个手性碳原子，则氯霉素的构型有两种表示方法：R/S表示法：用两个手性碳的各自构型所表示。苏/赤式和D/L联合表示法：苏/赤式常用于表示双手性碳化合物的初步构型，随之用D/L法明确该双手性碳化合物的构型。NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHCl2HCCOHNHNO2CCCH2OHHOHCl2HCCOHNH1R2R1S2S1S2R1R2SD-(-)-ThreoL-(+)-ThreoL-(-)-ErythroD-(+)-Erythro氯霉素的构型（苏/赤式和D/L表示法）D（-）L（+）D（-）L（+）苏阿糖苏阿糖赤藓糖赤藓糖在氯霉素的费歇尔投影式上面：若两个碳上的较大取代基位于主链两侧，则为苏式，若在同侧则为赤式。两个苏式怎么分？用D/L构型，用甘油醛作参照，当处于下方的较大基团在右边的为D构型，在左边的为L构型。（1）按次序规则排出各取代基的顺序ABCD原子序数大小规则：序数大的原子优先外推规则：层层外推，先比较最大的（2）方向盘法：最小基团H放在操作杆上，从H的对面看，顺时针为R,反时针为S.HHHHH费歇尔投影式：两个竖立的键表示向纸面背后伸去的键;两个横在两边的键表示向纸面前方伸出的键氯霉素的构型（R/S表示法）HHHHH抗菌活性最强的构型即通常所说的氯霉素：氯霉素构型表示法：1R，2R（-)或D-苏式-(-)化学名:D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺131R,2R-()-ChloramphenicolOHNHCOCHCl2OHO2Nαβ氯霉素的物理性质为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。在醋酸乙酯中呈左旋性稳定性性质稳定耐热：煮沸5个小时不影响抗菌活性耐酸碱：在强碱和强酸中才可水解鉴别反应强酸条件下水解生成的对硝基苯基-2-氨基-1.3-丙二醇与过碘酸作用,氧化成对硝基苯甲醛,再与2,4-硝基苯肼缩合,生成黄色苯腙在氯化钙和锌粉作用下,氯霉素上的硝基被还原成羟胺衍生物,在醋酸钠存在下与苯甲酰氯进行苯甲酰化,再与高铁离子生成紫红色的络合物氯霉素的合成O2NCOCH3为起始原料氨基上未二氯乙酰化的苏式外消旋体拆分D（-）苏阿糖型二氯乙酰化外消旋体的拆分外消旋体是由一对对映异构体等量混合而成，用一般的物理方法（分馏、分步结晶等）不能把一对对映体分离开来。必须用特殊方法。将外消旋体分离成旋光体的过程叫“拆分”NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHCl2HCCOHNHNO2CCCH2OHHOHCl2HCCOHNH1R2R1S2S1S2R1R2SD-(-)-ThreoL-(+)-ThreoL-(-)-ErythroD-(+)-Erythro外消旋体D（-）L（+）D（-）L（+）苏阿糖苏阿糖赤藓糖赤藓糖1克D构型加入5gD+5gL氨基醇饱和液中析出2克D构型（剩余4克D、5克L）加入2克外消旋体使过饱合（5克D、6克L）析出2克L构型（剩余5克D、4克L）加入2克外消旋体使过饱合（6克D、5克L）晶种结晶法（交叉诱导结晶拆分法）氯霉素的结构改造琥珀氯霉素甲砜霉素琥珀氯霉素为避免苦味,做成粉针剂：琥珀氯霉素（与丁二酸成单酯）,显酸性,可与碱成盐CH2OCOCH2CH2CO2HO2NHHOHNHCOCHCl2CH2OCOC15H31O2NHHOHNHCOCHCl2甲砜霉素由氯霉素结构中的-NO2被甲基亚砜SOOCH3H3CO2SOHHHHOHNOClClHThiamphenicol抗菌谱相似抗菌活性＞氯霉素所替换氯霉素类药物的作用机制抑制细菌蛋白质的合成蛋白质的生物合成在核蛋白体中完成，而核蛋白体有大、小两个亚基，是参与蛋白质生物合成过程中的重要因子氯霉素能与细菌的核糖体的50S亚基（细菌专属）不可逆性结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，对哺乳动物无毒性。不良反应骨髓抑制:1950年发现可引起骨髓抑制(可能为再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病)灰婴综合症:由于氯霉素的右旋异构体不仅无抗菌活性,而且有毒性,早产儿和新生儿肝脏的解毒能力差,大剂量使用氯霉素可导致中毒,表现为循环衰竭、呼吸困难、血压下降、皮肤苍白,故称为灰婴综合症应用为防止造血系统毒性,应严格掌握适应症,对可用其它安全、有效抗菌药控制病情时，绝不要使用氯霉素。作为备选药物治疗耐药菌诱发的严重感染,目前多用于畜牧业治疗伤寒，目前多选用第三代头孢菌素类药物,但因氯霉素成本低廉,一些不发达国家和地区仍用于伤寒作为眼科的局部用药,由于量少,能安全有效地治疗敏感菌引起的眼内感染,沙眼和结膜炎1苯环对位NO2可被砜基取代；2苯环被其它取代基取代，活性均下降；3二氯乙酰基酰胺侧链活性最强。4氯霉素具有高度立体专属性；氯霉素类抗生素的构效关系要点氯霉素类代表药物：氯霉素、琥珀酰氯霉素、甲砜霉素氯霉素的理化性质：对热稳定，只在强酸、强碱条件下分解。主要用于伤寒（除头孢三代以外）。长期大量使用可引起骨髓抑制（骨髓造血系统损伤），造成再生障碍性贫血。氯霉素的立体化学结构及有效构型，利用交叉诱导结晶法得到