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综述：毛囊蠕螨和细菌在酒糟鼻发病过程中潜在的作用（摘译：pfkwxl）作者：StanisławJarmuda,etal;i8p2h'T0E6@-G摘译：pfkwxl)酒渣鼻是一种主要影响中面部皮肤的疾病，在世界人群中发病率达3%。一系列的抗生素可以治疗酒渣鼻，但目前为止细菌或其他微生物在酒渣鼻病因学中的作用还没有一个最终的结论。酒渣鼻患者皮肤蠕形螨定植密度较对照组人群高，提示蠕形螨可能在酒渣鼻的发病中起作用。另外已有研究者从丘疹脓疱性酒渣鼻患者皮肤分离的蠕形螨身上分离出蔬菜芽孢杆菌，这种芽孢杆菌对治疗酒渣鼻的抗生素非常敏感。也有人提出这种细菌在酒渣鼻发病中发挥一定的作用。表皮葡萄球菌主要从酒渣鼻患者的脓疱中而不是未受影响的皮肤中分离出来，表皮葡萄球菌可能是通过蠕形螨在面部传播的。这些发现更加确定了酒渣鼻从根本上讲是一种由破损区域皮肤定植的蠕形螨过度增殖引起的细菌性疾病。本文综述文献中报道蠕形螨及与其相关的细菌在酒渣鼻的诱发及持续过程中可的作用，并提供可能的治疗方案选择。酒渣鼻：定义和病因学f酒渣鼻是一种常见的慢性的面部炎症性皮肤病，世界人群中发病率达3%（Buechner,2005）。皮损主要累及面颊，鼻子和下巴。有时在颈部和耳部等日光暴露部位也可发现酒渣鼻皮损。但通常不累及眶周皮肤（Powell,2005）。皮疹通常对称分布，皮损的描述常见有：与血管有关（潮红，持久性红斑，毛细血管扩张，或水肿），丘疹，脓疱等。一些严重的患者会发生结缔组织肥大及皮脂腺增生，导致皮肤肿块的形成。酒渣鼻常发生Fitzpatrick皮肤分型I和II型人群（DelRosso,2006），并且女性发病人数为男性的3倍（Butterwicketal.2006）。男性酒渣鼻患者病情更加严重，发展成为皮肤肿块，皮赘的可能性更大（Buechner,2005）。本病可以分为四期：红斑和毛细血管扩张期（ETR）（图1）；丘疹脓疱期（PPR）（图2）；鼻赘期；眼酒渣鼻（图3）及酒渣鼻的变种肉芽肿性酒渣鼻（GR）（Wilkinetal.2002）。(U7K7T酒渣鼻的诊断标准包括：典型的各期皮损表现，发病部位及其他特征（烧灼感，麻刺感，水肿），睑板形成，皮肤干燥，眼睛周围症状，面部之外皮肤症状，及增生性改变等（Wilkinetal.2002）。发病机理发病机理尚不清，可能的发病机制包括：自身免疫异常，血管异常，环境因素，结缔组织退化，毛囊皮脂腺单位功能失调，营养和化学因素，感染因素（Crawfordetal.,2004,Yamasaki&Gallo,2009）。许多研究尝试将酒渣鼻的发病机制与蠕形螨及细菌等微生物联系起来（Lazaridouetal.,2011）。本文将综述目前关于微生物在酒渣鼻发病中所起作用的相关观点。`毛囊蠕螨共有超过100种的螨虫，许多种螨虫均可以侵袭宿主皮肤（Laceyetal.,2009）。大多数情况下螨虫感染是没有症状的，对宿主的影响也不是很清楚（Laceyetal.,2011）。螨虫在狗身上的致病性是明确的，犬蠕螨可以引起蠕形螨病（一种严重的累积大部分皮肤及眼睛的潜在致死性疾病）（Gortel,2006）。能够在人类皮肤寄生的螨虫主要有两种：毛囊蠕螨和皮脂蠕螨，都有蠕虫状的外形并背负薄薄的表皮（图4）。皮脂蠕螨寄居在深层皮肤，较难抓取。鉴于螨虫靠人上皮细胞及脂肪成分为生，它们通常寄居于皮脂腺分布密集的区域如面部——特别是鼻部面颊，前额和下巴。外耳道，胸部及外生殖区也可以发现它们的存在（Raszeja-Kotelbaetal.,2004）。蠕形螨的超微结构M螨虫身体的前面为颚体，由口腔和进食部分组成，除颚体外剩余的身体由两部分组成：前体和后体（图4）。蠕螨使用螫切断宿主皮肤的上皮细胞，分泌水解酶为口腔内消化做准备，清除细胞内的液体胞质成分（Desch&Nutting,1972）。在破坏上皮细胞的过程中破坏皮肤屏障，蠕螨得以到达真皮层，刺激Toll样受体（Schauberetal.,2007）。蠕形螨分泌的消化液中含有蛋白水解酶。血清免疫球蛋白IgD的凝集物及两种血清蛋白酶的抑制物（α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰凝乳蛋白酶）是宿主抵抗螨虫的特异性防御物质，这两种物质已经在蠕螨的体表检测到（Tsutsumi,2004）。在特应性皮炎发病中，屋尘螨释放的蛋白酶类是引起局部皮肤刺激的原因（Deleuranetal.,1998）。{蠕形螨在人类皮肤疾病中的作用最初认为蠕形螨是皮肤正常寄生微生物，与人类宿主处于共生关系。但是最近有许多观点认为蠕形螨在许多疾病的发病机制中起作用（Laceyetal.,2009）。在一些特定的环境中，蠕形螨可以成为潜在的病原体，特别是宿主的免疫状态改变或者皮肤环境发生变化易于螨虫生长时（Dahletal.,2004;Whitfeldetal.,2011）。毛囊蠕螨和皮脂蠕螨在人类皮肤表面的分布是有区别的。毛囊蠕螨的数量较皮脂蠕螨多，但皮脂蠕螨分布范围更广。皮脂蠕螨与毛囊蠕螨在男性与女性皮肤上分布数量的比例有差别，男性（1：4），女性（1：10）（Bohdanowicz&Raszeja-Kotelba,2001）。皮脂蠕螨易引起红斑和皮肤脱屑，毛囊蠕螨与丘疹脓疱型皮疹、对称性皮疹以及在之前皮肤病背景上新长出的皮疹有关（Akilovetal.,2005）。螨虫在人群中的定植率非常高（20-80%），在年长人群中可达100%（Elston,2010）。尽管年轻人皮脂腺分泌旺盛，在年轻患者人群中螨虫的定植率非常低（Ozdemiretal.,2005;Aylesworth&Vance,1982）。酒渣鼻患者分泌的脂肪的脂肪酸结构发生了改变，这就提示脂肪的性质而不是数量决定了蠕形螨的生长情况（NíRaghallaighetal.,2012）。因此恢复正常脂肪的脂肪酸成分或许能够改善皮肤完整性并抑制蠕形螨的增殖。7A#I*N3W!t;e由于长期使用皮质激素类药物及免疫调节类药物，口周皮炎患者可以观察到面部皮肤螨虫密度增加（Fujiwaraetal.,2010）。长期进行免疫抑制治疗的患者，如白血病儿童接受化疗（Ivyetal.,1995）、HIV感染人群（Aquilinaetal.,2002;Domineyetal.,1989）、及慢性透析患者（Karincaogluetal.,2005），定植蠕形螨的数量会显著增加。高密度蠕形螨与影响组织相容性的抗原HLACw2和Cw4的出现呈正相关（Akilov&Mumcuoglu,2003）。此外，螨虫数量增多与白细胞凋亡有关。这些遗传学上的降低的免疫表现可能会导致局部的免疫抑制，从而有利于蠕形螨的生存和复制（Akilov&Mumcuoglu,2004）。'bAyres&Anderson（1932）首次提出皮肤表面的蠕形螨与各种皮损的关系（Ayres,1930）。他们描述了一种疾病单元，名为“毛囊性糠疹”并将这种疾病的发展与蠕形螨的存在联系在一起。“毛囊性糠疹”的特征为小的、囊泡样、脱屑丘疹，主观感觉皮肤干燥和瘙痒。“毛囊性糠疹”的皮损单侧分布，主要位于面颊部也可累及眼睑（Ayres,1930）。Ayres&Ayres（1961）发现了一种新的疾病单元：酒渣鼻样蠕形螨病，是由于毛囊蠕螨的存在引起的，并以红斑，皮肤干燥及细小的囊泡，脱皮为特征。之后的研究发现毛囊性糠疹是蠕形螨病的一种，并且是最常见的一种（54%）。蠕形螨病患者皮肤蠕形螨的密度高达61个/cm2，较脓疱型酒渣鼻患者（最多36个/cm2）明显较高。蠕形螨病较常发生于年长人群及免疫抑制人群。在毛囊性糠疹人群中，有缺陷的免疫系统能够促进毛囊蠕螨的增殖（Fortonetal.,2005）。毛囊蠕螨在酒渣鼻患者皮肤上的平均密度为10.8个/cm2，而在正常人群中为0.7个/cm2。在所有类型酒渣鼻患者中，丘疹脓疱型酒渣鼻患者毛囊蠕螨患者皮肤中蠕形螨密度最高（Forton&Seys,1993）。其他由毛囊蠕螨引起的疾病包括眼睑炎（Czepitaetal.,2007）及在一例6岁男孩身上发生的脱发病例（García-Vargasetal.,2007）。?10%正常人面部皮肤及12%毛囊皮脂腺单位的标本中能够检测到螨虫（Aylesworth&Vance,1982）。毛囊炎皮肤标本中有炎症的滤泡中毛囊蠕螨的检出率为42%，而没有炎症的滤泡毛囊蠕螨的检出率仅为10%。反过来，83%受毛囊蠕螨感染的滤泡有炎症发生。但是毛囊蠕螨是否为毛囊炎的病因，或仅仅是在此部位定植还未可知（Vollmer,1996）。在一项以丘疹脓疱型酒渣鼻患者为研究对象的研究中，酒渣鼻患者滤泡分泌物中毛囊蠕螨的检出率为90.2%，而对照组仅为11.9%。另取皮肤标本进行活组织检查发现毛囊蠕螨的存在与毛囊周围淋巴细胞浸润的严重程度有关（Georgalaetal.,2001）。当毛囊蠕螨破坏上皮屏障的时候，其抗原物质刺激宿主免疫系统，诱发IV型超敏反应。毛囊蠕螨被巨细胞吞噬形成皮肤肉芽肿，在肉芽肿性红斑痤疮中经常能够看到这种肉芽肿。在丘疹脓疱型酒渣鼻患者甚至红斑性酒渣鼻患者的皮肤标本中也能够发现肉芽肿的存在（Hsuetal.,2009）。#o%D:|3{6]皮损中蠕形螨可能致病的机制概括如下：他们机械性的阻断毛囊滤泡，导致滤泡膨胀及滤泡内的过度角化。螨虫外壳中的几丁质作为异物刺激皮肤肉芽肿的形成。蠕形螨的排泄物及其携带的细菌能够激活先天性免疫系统及迟发型超敏反应（Bevins&Liu,2007）。蔬菜芽孢杆菌（Bacillusoleronius）在酒渣鼻发病中的可能作用关于毛囊蠕螨诱发酒渣鼻的一种假设为：毛囊蠕螨为导致或加重皮损的微生物的载体（Hsuetal.,2009）。这种观点有论据支持：酒渣鼻患者食用四环素类抗生素能够缓解临床症状，但抗生素不影响毛囊蠕螨的活性和数量。抗生素是通过抗炎特性起杀菌作用，但其他抗炎药物像甾体类药物及他克莫司反而加重酒渣鼻症状或诱发酒渣鼻（Antilleetal.,2004）。只有一部分药物治疗酒渣鼻有效证明一种未知的细菌在此病的发病中起重要作用。在一例丘疹脓疱型酒渣鼻患者皮肤中毛囊蠕螨身上分离出蔬菜芽孢杆菌（Laceyetal.,2007）。其分泌的蛋白类物质能够刺激丘疹脓疱型酒渣鼻患者外周血单核细胞增殖的比例为16/22（73%），而对照组为5/17（29%）。6位外周血单核细胞正常的酒渣鼻患者的血清能够对此菌产生的两种抗原起反应：62kDa和83kDa的两种特异性蛋白（Laceyetal.,2007）。另一实验对59例酒渣鼻患者的血清进行研究证明患者血清与蔬菜芽孢杆菌的阳性反应与面部皮肤及睫毛中蠕形螨的存在有关（Lietal.,2010）。最近的一项研究证明蔬菜芽孢杆菌能够刺激中性粒细胞移行及产生炎性细胞因子。因此可以推断：毛囊皮脂腺单位中蠕形螨携带的蔬菜芽孢杆菌释放芽孢杆菌蛋白能够渗透到周围组织并吸引中性粒细胞（O’Reillyetal.,2012），引起毛囊皮脂腺单位及周围组织的炎症及坏死，并提示炎症发生在皮脂腺单位及其周围的组织中（Laceyetal.,2007）。表皮葡萄球菌在酒渣鼻中的作用15例丘疹脓疱型酒渣鼻患者的脓疱中有9例分离出表皮葡萄球菌，但在正常皮肤上未能分离出此菌（Whitfeldetal.,2011）。15例丘疹脓疱型酒渣鼻患者中4例患者的睑缘也分离出此菌。也是在同一项研究中发现这种细菌对于治疗酒渣鼻的抗生素敏感。酒渣鼻患者面部红斑及血流量增加使皮肤表面温度升高。Dahletal.（2004）发现表皮葡萄球菌在37摄氏度的培养条件下要比30摄氏度的条件下分泌更多的蛋白类物质，在酒渣鼻患者分离出的葡萄球菌为β-溶血性的，而在对照组人群中分离出的为非β-溶血性的。像其他细菌一样，表皮葡萄球菌也可可能是由毛囊蠕螨携带至致病区域（毛囊蠕螨及蔬菜芽孢杆菌及表皮葡萄球菌在酒渣鼻中的致病性仍未可知。正常皮肤对于毛囊蠕螨免疫应答的缺失增加了病变区域对毛囊蠕螨局部免疫抑制的可能性，使毛囊蠕螨更易于生存。希望未来的研究能够更明确