从抗凝机制的角度理解和选用抗凝药物-1

从抗凝机制的角度理解和选用抗凝药物L.CN.MKT.10.2017.4024AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175内源性凝血途径外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物抗凝血酶天然抗凝物蛋白C/蛋白S天然抗凝物组织因子途径抑制物多靶点抗凝药肝素类单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII抗凝药物的治疗靶点抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX目前临床常用抗凝药物第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年，为临床房颤患者卒中预防提供新选择NOAC适应症获批历程201320122014201520112010利伐沙班中国SPAF适应症达比加群酯阿哌沙班中国房颤卒中预防适应症中国髋膝关节置换术后VTE预防中国髋膝关节置换术后VTE预防2009NOAC：新型口服抗凝药中国DVTx适应症20162017中国PE适应症中国DVTx/PE适应症药物吸收代谢/排泄途径给药方式作用靶点注意事项目录Ⅹa因子抑制剂和IIa因子抑制剂*药物类别代表药物Ⅹa因子抑制剂利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班IIa因子抑制剂达比加群*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物NOAC的作用靶点不同Ⅱa和Ⅹa因子作用靶点不同Ⅱa因子抑制剂Ⅹa因子抑制剂•强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂•通过特异性阻挡凝血酶活性发挥抗栓作用•抑制各种状态的Xa因子，减少凝血酶的生成•保留已形成的凝血酶，以维持正常的止血功能•对凝血酶凝血以外的其他功能影响较小抑制Xa和IIa有何不同？干预Xa因子较干预IIa因子：更高效TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子–门控因子纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶原凝血酶Xa是共同凝血途径的第一步，是凝血瀑布中的关键因子扩增的主要位点抑制1分子的Xa因子相当于抑制1000分子的IIa因子无活性因子活性因子转化催化摘自Spyropoulos2007TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子–门控因子纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶原凝血酶无活性因子活性因子转化催化摘自Spyropoulos2007干预Xa因子不影响生理性止血已经形成的凝血酶可发挥正常的生理性止血的作用Xa因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则不会造成撤药后凝血酶生成的反跳IIa因子抑制剂Xa因子抑制剂ThrombHaemost.2011Dec;106(6):1076-83Ⅱa因子抑制剂同时干预PC系统的活化ThrombHaemost.2011Dec;106(6):1076-83PC：蛋白CTM：血栓调节蛋白Xa因子抑制剂的功能具有特异性不会干预PC系统的内皮保护、抗炎、抗细胞凋亡等作用FIIa介导活化的APC具有多种保护作用ThrombHaemost2014;111:625–633内皮完整内皮保护•FIIa介导的PAR-1活化，保持屏障的通透性•稳定内皮细胞骨架，保持血管完整性抗炎•减少促炎细胞因子（IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α）表达•减少白细胞粘附和渗透•减少血管粘附分子表达•减少白细胞组织因子表达•上调抗炎性细胞因子IL-10抗细胞凋亡•下调促细胞凋亡基因表达•上调抗细胞凋亡基因表达PAR1裂解活化PC被FIIa-TM-EPCR复合物活化为APCAPC促使FVIIIa和FVa失活EPCR：内皮细胞蛋白C受体APC：活化蛋白CPAR1：蛋白酶活化受体1Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗020406080100120050100150200250凝血时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释度EsmonCTThrombHaemost2008;(Suppl.):4–9-抑制Ⅹa因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，Ⅹa因子具有更宽的血药浓度范围药物吸收代谢/排泄途径给药方式作用靶点注意事项NOACs的药理学特性——药物吸收Lancet.2015Mar11.pii:S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市6-22%无影响39%无影响进食对吸收的影响达比加群Dabigatran利伐沙班Rivaroxaban阿哌沙班Apixaban艾多沙班Edoxaban因素指标IIaXaXaXa前体药物是否否否给药途径口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（~100%食物）50%62%达到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14肾清除率80%35%27%50%肝代谢：包括CYP3A4否是（清除）是（清除；minorCYP3A4contribution）极少H2B/PPI吸收-12%-30%无影响无影响无影响胃肠道不良反应消化不良否否否临床剂量150mg,110mg(欧洲）；75mg(美国）20mg/15mg/10mg5mg/2.5mg60mg/30mg利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子•利伐沙班生物利用度高，10mg口服后生物利用度100%，15mg/20mg生物利用度66%（与食物同服可增加生物利用度，~100%）筛选200000种化合物，将5种主导化合物确定为改良的起点，通过对化学结构进行优化，发现一种对Xa因子高效抑制的化合物——BAY59-7939（利伐沙班），其对Xa因子具有高度选择性且吸收极佳Roehrig,etal.2005;Perzborn,etal.2011正己烷氨基甲酸酯亲脂性苯甲脒基强碱性水溶性由于达比加群生物利用度低一旦其吸收和排泄受到影响，对血浆浓度影响较大达比加群为前体药物，生物利用度低达比加群的研发过程中的IIa因子抑制剂亲水性强，难以吸收，为了改善这一特性，用正己氨基甲酸酯基团置换了原来苯甲醚基团的H，从亲水性变成了亲脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低DrugMetabDispos.2008Feb;36(2)_386-99.制剂差异导致胃肠道不良反应不同成分：甲磺酸达比加群酯制剂：胶囊（酒石酸颗粒）酸性环境溶解吸收酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少成分：利伐沙班制剂：片剂不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内pH变化的影响BLOOD,2012,119(13):3016-3023.JThrombThrombolysis(2014)37:217–233.ClinPharmacokinet(2014)53:1–16.R110胃内pH值对NOAC的影响当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。利伐沙班与奥美拉唑联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。1.RivaroxabanSmPC;2.DabigatranSmPC;药物吸收给药方式作用靶点注意事项代谢/排泄途径NOACs的药理学特性——代谢及清除Lancet.2015Mar11.pii:S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市6-22%无影响39%无影响进食对吸收的影响达比加群Dabigatran利伐沙班Rivaroxaban阿哌沙班Apixaban艾多沙班Edoxaban因素指标IIaXaXaXa前体药物是否否否给药途径口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（~100%食物）50%62%达到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14肾清除率80%35%27%50%肝代谢：包括CYP3A4否是（清除）是（清除)极少H2B/PPI吸收-12%-30%无影响无影响无影响胃肠道不良反应消化不良否否否临床剂量150mg,110mg(欧洲）；75mg(美国）20mg/15mg/10mg5mg/2.5mg60mg/30mg不同NOAC肾脏代谢比例不同HeidbuchelH,etal.Europace.2013May;15(5):625-51.达比加群酯利伐沙班阿哌沙班艾多沙班临床I期：肾功能损害对利伐沙班的PK/PD的影响肾脏清除能力随肾损害程度的加重而下降对PD的影响反映了对PK的影响轻度、中度肾损害患者可参加临床II期和临床III期试验DatafromHalabiAetal.Blood2006;108(11):Abstract913;Kubitzaetal.BrJClinPharmacol.2010;70(5):703-712.04812162024050100150200250时间(小时)利伐沙班血浆浓度(µg/L)健康对照(CrCL≥80mL/min)轻度肾损害(CrCL50–79mL/min)中度肾损害(CrCL30–49mL/min)严重肾损害(CrCL30mL/min)时间(小时)凝血酶原时间(与基线相比改变的倍数)048121620241.01.21.41.61.8利伐沙班10mgTimeafteradministration(hours)0481216202410020030040020mgOD利伐沙班(CrCl50ml/min)；95%置信区间15mgOD利伐沙班(CrCl≤50ml/min)；95%置信区间中度肾功能不全患者：选择利伐沙班15mgOD血药浓度(µg/L)中度肾功能不全AF患者(CrCl30–49mL/min)15mgOD和20mgOD(正常或轻度肾功能不全AF患者)暴露量相似MueckWetal.ClinPharmacokinet.2011;50(10):675–686.IIa因子抑制剂较Xa因子抑制剂用于肾功能不全患者AUC的增加更明显备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.依度沙班数据目前不可用.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259–268;1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.DabigatranSmPC1.41.21.51.51.33.21.61.46.401234567利伐沙班阿哌沙班达比加群较肾功能正常者AUC增加的倍数轻度中度重度轻度中度重度轻度中度重度NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同EHRA2015update达比加群阿哌沙班艾多沙班利伐沙班CrCl＞80mL/min12–17h12h10–14h5–9h(青少年)11–13h(老人)CrCl：50–80mL/minCKDI期和II期~17h(+50%)14.6h(+16%)8.6h(+32%)SmPC8.7h(+44%)CrCl：30–50mL/minCKDIII期~19h(+320%)17.6h(+29%)9.4h(+74%)SmPC9.0h(+52%)CrCl：5–30mL/minCKDIV期~28h(+530%)17.3h(+44%)16.9h(72%)SmPC9.5h(+64%)CrCl≤15mL/minCKDV期且未透析NA–(+36%)–(+93%)SmPC–(+70%)肾功能损害患者利伐沙班用药指导肾功能损害程度VTExSPAFVTEp轻度肾功能损害(肌酐清除50-80ml/min)前三周15mg，每日2次20mg，每日1次10mg，每日1次三周后20mg，每日1次中度肾功能损害(肌酐清除率30-49ml/min)前三周15mg，每日2次15mg，每日1次10mg，每日1次三周后20mg，每日1次若出血风险超过DVT及PE复发风险，降