10-皮质激素

第九章皮质激素类药物糖皮质激素:束状带细胞皮质激素盐皮质激素:球状带细胞氮皮质激素:网状带细胞促肾上腺皮质激素（ACTH)一、皮质激素的来源与分类（一）肾上腺皮质激素的来源：•肾上腺位于肾脏的上端，右侧呈三角形，左侧呈半月形。肾上腺分内外两层，外层为皮质，主要分泌肾上腺皮质激素；内层为髓质，主要分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素。•肾上腺皮质组织结构分三层：从外向内分别为球状带、束状带和网状带。肾上腺皮质组织剖面图①盐皮质激素（mineralcorticoids，MCS），球状带分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮质(desoxycortone,desoxycorticosterone）等。主要影响水盐代谢。②糖皮质激素（glucocorticoids，GCS），由束状带合成和分泌，有氢化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮质素（ACTH）调节。主要影响物质代谢。具有重要的药理学意义。有抗炎、抗过敏、抗毒素等强大的药理作用。③氮皮质激素（性激素、SH），由网状带所分泌，通常所指肾上腺皮质激素，不包括本类激素。无药理学意义。分类生成部位作用生理剂量治疗剂量糖皮质激素（可的松、氢化可的松）束状带细胞合成、分泌对糖代谢作用强，对钾、钠代谢作用弱抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克盐皮质激素（醛固酮、脱氧皮质酮）球状带细胞分泌钠潴留、钾排泄；兽医临床意义不大氮皮质激素（脱氢异雄酮、雌二醇）网状带雄激素、雌激素弱二、皮质激素的基本作用三、皮质激素类药物的构效关系①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。结构中碳17α-羟基是必需的，碳11β-醇比碳11—酮抗炎作用强，如氢化可的松比可的松强；碳1，2位导入双键抗炎作用加强，水、钠潴留减弱，稳定性增加，如强的松，强的松龙；碳9α-位导入氟，碳16α位或β位导入甲基，抗炎作用大大加强，水、钠潴留大为减弱，如氟米松、倍他米松；若碳9、碳6同时引入氟，即抗炎作用和水、钠潴留明显增强，不适于内服，仅供外用，如肤轻松。四、药动学•吸收：口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度达高峰。一次给药作用持续8～12小时。•分布：血浆中（浓度小于25µg%时）约有90%左右与血浆蛋白结合，其中75%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，CBG在血浆中含量少，虽亲和力大（3×10-7mol/L），但结合容量仍小；15%与白蛋白结合，其血浆含量高，结合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的减少，但通过反馈调节，可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。•代谢：主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿和胆汁排泄。•消除：氢化可的松的血浆t1/2为80～144分钟，但在2～8小时后仍具有生物活性，剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200分钟。药物水盐代谢作用糖代谢作用抗炎作用可的松0.80.8氢化可的松1.01.01.0泼尼松0.63.54.0氢化泼尼松0.64.04.0氟美松接近03025类别药物水盐代谢（比值）糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）半衰期（分）半效期（小时）一次口服常用量（mg）短效氢化可的松1.01.01.020908～1210～20可的松0.80.80.825908～1212.5～25中效泼尼松0.63.53.55＞20012～362.5～10泼尼松龙0.64.04.05＞20012～362.5～10甲泼尼龙0.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龙05.05.04＞20012～362.0～8长地塞米松030300.75＞30036～540.75～1.5效倍他米松030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氢可的松125-12----氟轻松--40----常用糖皮质激素类药物的比较•药理剂量下，该药具有很强的抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克（常称“四抗”）作用。1.抗炎作用：有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。五、糖皮质激素的作用（glucocorticoid,GCS）①抑制粒细胞进入炎症区域：②稳定溶霉体膜③收缩血管④增加细胞基质对黏多糖酸霉的抵抗力⑤抑制炎性细胞的吞噬功能⑥抑制结缔组织增生糖皮质激素通过抑制白细胞分泌炎性介质而发挥抗炎作用1）抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子的转录：/白介素1、3、4、5、6、8/肿瘤坏死因子/巨噬细胞集落刺激因子等。2）抑制了某些炎症介质的产生，并促进缓激肽的降解：/白三烯（LT）/前列腺素（PG）等。3）抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS）。抗炎机制2.免疫抑制作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用。①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；②抑制淋巴细胞的生成或使之解体；③使致敏小淋巴细胞解体；④阻碍浆细胞蛋白质的合成，抑制抗体生成；⑤妨碍致炎物质5-羟色胺、缓激肽、组织胺等的产生；⑥干扰补体参与免疫应答反应。糖皮质激素的免疫抑制作用，使其能解除许多过敏性疾病的症状，抑制由于过敏反应的病理过程，如抑制充血、水肿、渗出、皮疹等炎性反应和平滑肌痉挛、组织细胞的损害等；能抑制组织器官的移植反应；对自身免疫性疾病也有一定疗效。但其疗效不持久，停药后易复发。3．抗内毒素作用1）能提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少细菌内毒素对机体的损害。2）能保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量的数倍至数十倍；它能保护机体耐受500倍细菌内毒素的致死量，但不能中和细菌内毒素，也不能保护机体免受细菌外毒素的作用。3）作于丘脑体温调节中枢，可降低其对致热原的敏感性，对于感染性毒血症的高热有良好的退热作用。糖皮质激素能减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解毒血症症状。对严重中毒性感染如败血症等，能减少内热原的释放，抑制体温中枢对内热原的反应，降低或防止体温升高，具有迅速而良好的退热效果。4．抗休克作用这是抑制炎症反应、抑制免疫过程和抗内毒素作用的综合结果。由于它能提高血管平滑肌对儿苯酚胺的敏感性，保持血管紧张性，增强心肌收缩力，改善微循环，以及稳定溶酶体膜等，是抢救严重休克不可缺少的药物。其作用与下列因素有关：①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少血管活性物质的释放、抑制组织溶酶（Cathepsin)，减少心肌抑制因子（MDF）的形成,防止心肌收缩力的减弱。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。糖皮质激素可用治各种休克，如中毒性休克、心源性休克、过敏性休克、低血容量性休克等。5.影响代谢①糖代谢；能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。②蛋白质代谢：促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。③脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。④水和电解质代谢：也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。6、糖皮质激素的其他药理作用1）、血液与造血系统：（1）刺激骨髓造血机能，红细胞、血红蛋白、血小板增加（2）中性粒细胞数增加，但功能降低（3）淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩2）、CNS：兴奋3）、消化系统：促进胃酸、胃蛋白酶分泌增多。4）、减轻结缔组织的病理增生。调节：丘脑-垂体-肾上腺轴研究认为：中医肾与下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统及神经内分泌系统功能有关：肾阳虚者下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统功能下降，补肾阳药(如淫羊藿、巴戟天、仙茅等)可改善症状。六、糖皮质激素的作用机理与调节七、糖皮质激素临床应用①母畜的代谢性疾病：牛酮血病、羊妊娠毒血症。②严重感染性疾病：严重急性感染，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、产后急性子宫炎、腹膜炎及败血症等。可用皮质激素作辅助治疗。但须有有效的抗菌药物对因治疗感染的同时方可；病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。③关节炎疾患：小剂量，注意“激素性关节病（SteroidArthropathy)”的发生。④皮肤疾病：非特异性疾病和变态反应性疾病⑤眼、耳科疾病：⑥引产：同步分娩：牛286天。缺点是胎衣滞留率高(40—100%)。妊娠母畜！⑦抗休克：可用于中毒性休克、心源性休克、败血性、过敏性休克、低血容量性休克等。抗休克是一综合性治疗过程，皮质激素只能起一定辅助作用，以早期大剂量短时间应用为宜。⑧预防手术后遗症：小心！•⑨．自体免疫性疾病与过敏反应：•1)自体免疫性疾病对肌肉、关节风湿病，特别是风湿病的急性期效果较好。•2)过敏性疾病对血清病、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性皮炎、蹄叶炎、药物过敏和过敏性休克等症。可通过其抗炎、抗过敏的作用缓解症状而达到治疗效果。八、不良反应•因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。还有负氮平衡、骨质疏松、食欲增加、低血钾、高血糖倾向、消化性溃疡•诱发或加重感染因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。•消化系统并发症使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。•心血管系统并发症：人长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。•骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。•其他精神失常。水钠潴留排钾排钙蛋白质合成减少分解增加糖类糖原异生利用减少脂肪分布异常雄激素样作用水肿高血压肌无力腹胀骨质疏松肌肉萎缩糖尿心性肥胖雄性化糖皮质激素盐皮质激素肾上腺皮质激素的生理作用与不良反应九、停药反应•长期应用，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。•肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3～5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6～9个月或更久。因此不可骤然停药。•反跳现象：病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。•突然停药：急性肾上腺皮质功能不全。过量：多尿和饮欲亢进。留钠排钾：水肿和低血钾。十、应用注意事项1.抗炎=10倍生理浓度，免疫抑制=2抗炎，抗休克=5-10倍免疫抑制。2.感染性疾病：必须同时使用足量有效的抗菌药物。3.禁用于病毒性感染和缺乏有效抗菌药物治疗的细菌性感染。4.重症宜高剂量静注或肌注，逐渐减量、停药