原料药工艺变更--培训中心

化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）---国食药监注[2008]242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Changeistheonlyconstant”－－“变化是唯一的永恒”变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。Changemaygenerate“risk”－－变化可能产生“风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。所涵盖的变更及变更研究项目:变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的存在的主要问题地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺•可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。•可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求•合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算工艺变更的目的保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线…工艺变更研究存在的主要问题1)提供的信息不全面起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息…2)关注重点的错位对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够3)研究工作不全面，没有根据药物的规律进行药物的质量研究注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析4)工艺研究与质量研究脱节忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性质量源于设计过程决定质量检验揭示品质二.变更研究的基本原则基本原则(一)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。要求:药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析:评价变更对产品品质的影响，即----变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。(二)全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。这也是变更研究工作的出发点1.评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括-----对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如:对于变更前后产品杂质变化的考察----a.首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。b.如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外,还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。2.评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效------产品质量等同，临床治疗等效。(三)关于研究用样品的考虑已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用----中试以上规模的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）----一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。变更后样品稳定性试验----一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。（四）关联变更产品某一项变更往往不是独立发生的。对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。总体思路结构不能改变质量不能降低稳定性不能降低三.原料药制备工艺变更的几种情况（1）工艺路线的变更：由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化,目的:----提高产品质量;----降低成本,扩大生产,增加利润;----环保和劳保的需要;----避免专利侵权的需要;实例1.黄连素----提高产品质量黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业化生产。CH2OMeOMeCOOHCH2OMeOMeCOClOOCH2CH2NH2OONHOMeOMeOOONOMeOMeOONHOMeOMeOONHOMeOMeBrOONOMeOMeBrOONOMeOMeOONOMeOMeSOCl2POCl3Bischler-Napieralski反应NaBH4Br2，AcOHHCHOPictet-Spengler反应Zn,NaOH电解氧化或HgI+Cl-黄连素后采用新的工艺路线,设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放大成功,产品纯度大大提高。NH2OOOMeOMeCHONOOOMeOMeNHOOOMeOMeNOOOMeOMeCHOCHO+活性镍HCl，HCOOH+Cl-盐酸黄连素实例2.紫杉醇----降低成本,扩大生产,增加利润紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxusbrevifolia的树皮中分离目前主要来源于红豆杉属植物市场需求抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元理论需求量2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量350kg/年0.83.46.61214.818.2202505101520253019921994199519981999200020012002紫杉醇供需相差十分悬殊3003504806207801000020040060080010002000年2002年2004年需求量图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇开发的关键问题上游产业—药源问题下游制剂产业–药效（活性、水溶性）–安全性–生物相容性药源问题•红豆杉国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一•生长缓慢分布有限Taxol含量低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人药源问题解决办法（一）–人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗–寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取其他产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol实例3.左氧氟沙星----降低成本,扩大生产,增加利润系氧氟沙星的光学活性左旋异构体。该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染等。原合成工艺:路线步骤长,收率低中科院上海有机化学研究所、上海三维制药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工艺作了改进:采用微生物或酶作用下的拆分法一步确定光学异构体。-----利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。经SFDA新药审评委员会审评，认为该产品在技术上有独到之处，产品质量更高，同意按重大工艺改进批准生产。获得2002年上海科学技术进步二等奖。实例5.a-溴代异丁酸叔丁酯----环保和劳保的需要COOHSOCl2COClCOOC(CH3)3Br2COOC(CH3)3Br哈药集团制药总厂----头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的新合成方法将原来的“溴代-酰基化-酯化”工艺方法进行了改进，提出了“酰基化-酯化-溴代”的新工艺方法：首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯。用该新工艺合成的a-溴代异丁酸叔丁酯,优化了反应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了三废污染，最终收率达到88.1％。