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流化床包衣技术及其在缓控释制剂上的应用流化床包衣技术及其在缓控释制剂上的应用陈陈挺挺德国德国GlattGlatt公司上海实验室公司上海实验室¾¾流化床设备构造和工艺原理流化床设备构造和工艺原理¾¾微丸制备和包衣工艺微丸制备和包衣工艺¾¾包衣工艺大生产化包衣工艺大生产化流化床包衣技术的应用流化床包衣技术的应用流化床机身进风处理系统出风处理系统喷液系统流流化化床床设设备备的的构构造造控制系统加湿器除湿器离心风机单向进出风单向进出风空气处理系统空气处理系统闭合回路闭合回路空气处理系统空气处理系统有机溶媒冷凝回收装置空空气气处处理理出风过滤器腔室出风过滤器腔室进风口进风口物料槽物料槽扩展室扩展室流化床机身流化床机身的构造的构造顶顶喷喷底底喷喷切线喷切线喷顶顶喷喷底底喷喷切线喷切线喷流化床工艺装置流化床工艺装置••一步制粒一步制粒//干燥干燥＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋••微丸制备微丸制备溶液溶液//混悬液上药混悬液上药＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋粉末上药粉末上药＋＋＋＋＋＋一步制丸一步制丸＋＋＋＋＋＋••包衣包衣有机溶媒有机溶媒＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋水性水性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋热熔融热熔融＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋顶顶喷喷底底喷喷切线喷切线喷流化床工艺装置的应用流化床工艺装置的应用底喷装置也称为底喷装置也称为WursterWurster系统，系统，由由DaleDaleWusterWuster教授研制，是教授研制，是包衣技术的一次重要突破，使包衣技术的一次重要突破，使对小粒径物料的包衣成为可能，对小粒径物料的包衣成为可能，对微丸技术的发展起到了重要对微丸技术的发展起到了重要促进作用。促进作用。随着技术的发展，随着技术的发展，已经可以对小至已经可以对小至5050µµmm的粉末的粉末进行包衣。进行包衣。流化床底喷包衣技术流化床底喷包衣技术进进风风隔隔圈圈物料槽物料槽喷喷枪枪空气分配板空气分配板扩展室扩展室流化床底喷装置（流化床底喷装置（WursterWurster系统）系统）不同开孔率的空气分配底盘，不同开孔率的空气分配底盘，适合于不同粒径大小的物料适合于不同粒径大小的物料A:100A:100--250250µµmmB:250B:250--750750µµmmC:750C:750--30003000µµmmD:3000D:3000––1000010000µµmm隔圈外部分隔圈外部分隔圈内部分隔圈内部分流化床底喷包衣技术流化床底喷包衣技术AABBCCDDzz微丸包衣微丸包衣zz丸芯上药（溶液丸芯上药（溶液//混悬液）混悬液）zz胃溶胃溶//肠溶肠溶//缓释包衣缓释包衣zz水性水性//有机溶媒有机溶媒//热熔融热熔融zz颗粒颗粒//药物结晶包衣药物结晶包衣zz粉末包衣（粉末包衣（5050--200200µµmm））zz掩盖苦味（口崩片掩盖苦味（口崩片//分散片分散片//颗粒剂）颗粒剂）zz提高稳定性提高稳定性zz缓释混悬剂缓释混悬剂zz片剂包衣片剂包衣(2(2--10mm)10mm)流化床底喷包衣技术流化床底喷包衣技术喷枪和物料间的距离短，有助于喷枪和物料间的距离短，有助于减少包衣液达到物料表面前的溶减少包衣液达到物料表面前的溶媒蒸发和喷雾干燥现象，有利于媒蒸发和喷雾干燥现象，有利于包衣液保持良好成膜特性包衣液保持良好成膜特性物料呈有序的循环运动物料呈有序的循环运动,,运动方向运动方向和喷液方向相同和喷液方向相同,,物料接触到包衣物料接触到包衣液的几率相似液的几率相似,,有利于包衣均匀性有利于包衣均匀性隔圈内部为包衣区域，物料在包隔圈内部为包衣区域，物料在包衣区域里高度密集衣区域里高度密集,,包衣损失少包衣损失少流化床底喷包衣技术的特点流化床底喷包衣技术的特点采用新型的高速喷枪采用新型的高速喷枪,,雾化能力增强雾化能力增强喷液速率通常可达喷液速率通常可达400400--500g/min500g/min喷枪的夹套设计喷枪的夹套设计,,使物料避免接触使物料避免接触-喷嘴局部未充分雾化的包衣液喷嘴局部未充分雾化的包衣液--喷嘴局部的负压区域喷嘴局部的负压区域--压缩空气高速区域压缩空气高速区域高速喷液高速喷液系统系统－－WursterWursterHSHS雾化气量雾化气量(m(m³³/h)/h)雾化压力雾化压力(bar)(bar)高速喷枪普通喷枪喷枪喷枪夹套夹套隔圈隔圈喷液速喷液速率率是普通是普通WursterWurster系统的系统的33--44倍倍，充分利用，充分利用流化床的干燥效率流化床的干燥效率由于夹套保护作用，喷枪可以使用较高的雾化压力由于夹套保护作用，喷枪可以使用较高的雾化压力，，以形成非常小的雾化液滴，满足对小于以形成非常小的雾化液滴，满足对小于100100微米的微米的粉末的包衣需求粉末的包衣需求物料避免接触喷嘴局部压缩空气高速区域，减少物料避免接触喷嘴局部压缩空气高速区域，减少包衣初期物料被磨损的几率。包衣初期物料被磨损的几率。带夹套的高速喷枪带夹套的高速喷枪高速喷液高速喷液系统系统－－WursterWursterHSHS喷枪类型对脆碎度的影响：喷枪类型对脆碎度的影响：夹套夹套使物料避免接触压缩空气的高速区域，使物料避免接触压缩空气的高速区域，减少物料的磨损减少物料的磨损不带夹套的高速喷枪不带夹套的高速喷枪带夹套的高速喷枪带夹套的高速喷枪未包衣的未包衣的对乙酰氨基酚颗粒对乙酰氨基酚颗粒0123456789Time(hours)020406080100PercentDissolved18Std.18HSDissolutionProfile-SustainedReleaseAPAP18Wurster-Std.vs.HS微微丸丸颗颗粒粒微微片片流化床底喷工艺适合对颗粒型物料流化床底喷工艺适合对颗粒型物料的功能包衣的功能包衣结结晶晶包衣颗粒型物料包衣颗粒型物料的应用形式的应用形式干混悬剂干混悬剂小袋小袋颗粒粒径颗粒粒径500500µµmm片剂片剂胶囊胶囊颗粒粒径颗粒粒径500500µµmm颗粒粒径颗粒粒径1mm1mm颗粒粒径颗粒粒径大至大至2mm2mm¾¾丸芯上药工艺丸芯上药工艺：：溶液溶液//混悬液混悬液//粉末上药粉末上药¾¾挤出滚圆工艺挤出滚圆工艺微丸制备和包衣工艺微丸制备和包衣工艺微丸具有圆整的表面结构，有利于微丸具有圆整的表面结构，有利于良好的包衣质量和批间重现性良好的包衣质量和批间重现性应用比较灵活应用比较灵活::11、根据需要将几种不同释药速率、根据需要将几种不同释药速率的微丸混合，达到理想的释药的微丸混合，达到理想的释药曲线曲线;;22、药物分剂量只需改变填充量、药物分剂量只需改变填充量丸芯上药：丸芯上药：溶液溶液//混悬液混悬液//粉末上药粉末上药隔离层包衣隔离层包衣测定微丸含量测定微丸含量功能包衣（功能包衣（缓释缓释//肠溶肠溶//脉冲释放）脉冲释放）外层包衣外层包衣测定包衣微丸释放度测定包衣微丸释放度灌装胶囊或压片灌装胶囊或压片微丸制备和包衣工艺微丸制备和包衣工艺药物层隔离包衣层功能包衣层微丸多层包衣结构浓浓度：度：尽量高，一般大于尽量高，一般大于25%25%（低剂量药物除外）（低剂量药物除外）介介质：质：水（疏水性较强的药物可用有机溶媒）水（疏水性较强的药物可用有机溶媒）粘合剂：粘合剂：低粘度成膜性聚合物低粘度成膜性聚合物,,用量用量55--20%20%如如HPMCHPMC、、PVPPVP、、HPCHPC等等抗粘剂：抗粘剂：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶不规则重结晶抑制剂不规则重结晶抑制剂I.I.溶液上药工艺溶液上药工艺微丸制备工艺微丸制备工艺需要加入结晶抑制剂，如PVP溶液上药工艺通常可以制备表面光洁,脆碎度低的载药微丸,而且药物层非常致密固含量：尽量高，一般固含量：尽量高，一般3030--50%50%（低剂量药物除外）（低剂量药物除外）介介质：质：水水粘合剂：粘合剂：HPMCHPMC、、PVPPVP、、HPCHPC等（等（1010--30%30%））抗粘剂：可不加抗粘剂：可不加丸芯粒径（丸芯粒径（250250µµmm以上以上））药物粒径：不超过丸芯粒径的药物粒径：不超过丸芯粒径的1/501/50，最好小于，最好小于1010µµmmII.II.混悬液上药工艺混悬液上药工艺微丸制备工艺微丸制备工艺混悬液上药举例混悬液上药举例光学显微镜：光学显微镜：载药微丸表面光洁度不理想载药微丸表面光洁度不理想电子显微镜：电子显微镜：药物粒径较大且不均匀是导致药物粒径较大且不均匀是导致微丸表面粗糙的原因微丸表面粗糙的原因采用气流粉碎将药物微粉化采用气流粉碎将药物微粉化至至1010µm以下，以下，微丸表面光洁度明显改善微丸表面光洁度明显改善,,而且上药率提高，而且上药率提高，脆碎度下降，脆碎度下降，药物层致密药物层致密溶液溶液//混悬液上药工艺混悬液上药工艺通常采用流化床底喷装置通常采用流化床底喷装置工艺关键工艺关键::保证隔圈内部物料的密集状态保证隔圈内部物料的密集状态干燥效率和喷液速率的平衡，干燥效率和喷液速率的平衡，通过物料温度监控通过物料温度监控适合于中适合于中//小剂量药物小剂量药物（（200mg200mg以下）以下）溶液溶液//混悬液上药工艺混悬液上药工艺微丸制备工艺微丸制备工艺采用流化床切线喷装置，聚合物溶液作为粘合剂湿润丸芯，采用流化床切线喷装置，聚合物溶液作为粘合剂湿润丸芯，将药物粉末通过加粉装置均匀地包裹至润湿丸芯表面，直至将药物粉末通过加粉装置均匀地包裹至润湿丸芯表面，直至达到所需载药量，干燥后形成载药微丸。达到所需载药量，干燥后形成载药微丸。适用于适用于::药物剂量大药物剂量大药物在水或有机溶媒中不稳定药物在水或有机溶媒中不稳定对水难溶性药物，制备较低密度的对水难溶性药物，制备较低密度的载药微丸载药微丸,,达到加快药物溶出目的达到加快药物溶出目的III.III.粉末上药工艺粉末上药工艺微丸制备工艺微丸制备工艺流化床切线喷装置流化床切线喷装置药物粉末性质药物粉末性质--药物需要微粉化药物需要微粉化，，最好最好小于小于1010µµmm，，以保证具有较高的上药率以保证具有较高的上药率--粉末流动性良好粉末流动性良好,,保证恒定的供粉速率保证恒定的供粉速率,,助流剂助流剂((如微粉硅胶如微粉硅胶))提高流动性提高流动性--粉末必须具有亲水性，否则无法润湿也粉末必须具有亲水性，否则无法润湿也难以粘结至丸芯，如果药粉疏水性较强难以粘结至丸芯，如果药粉疏水性较强,,可以加入亲水性辅料如糖粉以提高上药率可以加入亲水性辅料如糖粉以提高上药率III.III.粉末上药工艺粉末上药工艺微丸制备工艺微丸制备工艺粉末上药工艺关键：粉末上药工艺关键：协调供粉速率和粘合剂喷液速率的比例，协调供粉速率和粘合剂喷液速率的比例，通常为通常为2:12:1至至3:13:1药物层致密性较低药物层致密性较低,,上药完成后采用隔离层包衣上药完成后采用隔离层包衣降低微丸脆碎度，降低微丸脆碎度，避免微丸在包衣过程中含药层避免微丸在包衣过程中含药层脱落脱落III.III.粉末上药工艺粉末上药工艺微丸制备工艺微丸制备工艺11..粒径粒径流化床包衣工艺流化床包衣工艺::微丸性质微丸性质••微丸的比表面积主要取决于粒径大小及分布微丸的比表面积主要取决于粒径大小及分布••符合灌装胶囊的前提下符合灌装胶囊的前提下,,尽量采用粒径较大的微丸尽量采用粒径较大的微丸,,可以节约包衣材料，缩短工艺时间可以节约包衣材料，缩短工艺时间••粒径分布尽量窄粒径分布尽量窄,,有利于批内包衣均匀性和批间重现性有利于批内包衣均匀性和批间重现性目数直径(毫米)每克颗粒数每克表面积(mm2)包衣后的直径包衣增重(%)物料中包衣所占比率54.00231,1574.0201.21.18102.001832,3122.0202.42.34181.001,4684,6101.0204.74.49350.50011,7649,2350.5209.6