(2014北京协和医院)干燥综合征

干燥综合征的诊疗2013赵岩北京协和医院风湿免疫科慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病)相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB1892Mikulicz腮腺＋泪腺肿大＋淋巴细胞侵润－Mikulicz综合征1933HenrickSjogren19例口眼干患者1953Morgan首次认为上述两种病理一致1980Talal自身免疫外分泌腺病1995Moutsopouios自身免疫性上皮炎Dr.HenrikSjogren（1899-1986）Dr.NormanTalal1934-干燥症siccasyndrome干燥性角结膜炎keratoconjunctivitissicca口干症xerostomiaGenetic(susceptibility)EnvironmentVirusesSmokingDesicationStressSexhormoneFemale发病T-B淋巴细胞共同作用的结果CD20+CD4+BAFF与干燥综合征BAFF的异常可诱发免疫失衡BAFF促进异位生发中心形成BAFF可诱发肿瘤性转化：14％～100％的干燥综合征患者会出现B细胞的克隆增殖SS肝脏，淋巴细胞浸润LacrinalglandLivertissueLabialglandRenaltissue干燥综合征的分类（诊断）标准干燥综合征的主要临床表现干燥综合征的治疗进展2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准（RevisedInternationalClassificationCriteriaforSjögren’sSyndrome,2002）I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer试验（＋）（5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（4vanBijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示FLS1。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素检查（＋）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）干燥综合征分类标准的项目1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：a.符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。ESSG2002干燥综合征分类标准的缺陷过于复杂，不利于临床实践含有主观症状，客观性较差。如“口干3个月以上”部分客观指标重复性不好，如Schirmer试验SICCA的十年符合下列中两项:1.SICCA眼染色≥3分2.灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎，且灶性指数≥13.自身抗体+：抗SSA/SSB、RF或ANASICCA协作组的初步分类标准（提交ACR）2012ACR干燥综合征分类标准：眼科：角结膜染色（刚果红）丽丝胺绿对外露结膜染色轻度(1级)重度(3级)GdGdGdSICCA–眼部染色示意图丽丝胺绿染色荧光染色(结膜)(角膜)GradeDotsGradeDots00-900110-3211-5233-10026-303100330•角膜染色•结膜染色•染色剂•0.5%荧光素钠溶液•1%丽斯胺绿溶液•标准化操作•将一滴0.5%荧光素钠滴入下方结膜穹窿部，嘱患者轻轻闭眼后拭去多余染料。滴入荧光素钠后等待约1分钟，嘱患者眨眼数次，使荧光素钠均匀分布于眼表。在钴蓝光照射下保持背景照明强度稳定，透过Wratten12黄色滤光片观察角膜上皮高荧光点数量、分布和形态。•角膜染色后，将一滴足量的1%丽丝胺绿染料滴入下方结膜穹隆部，嘱患者闭眼后拭去溢出染料。即刻在不加滤光片的裂隙灯光源下分别观察鼻侧和颞侧结膜的绿色着染点数量和分布。睑裂斑和翼状胬肉部位的着染忽略不计。•评分标准•0分着染点0个•1分着染点1～5个•2分着染点6～30个•3分着染点大于30个•+1分着染点融合成片•+1分着染点出现在瞳孔区•0分着染点0～9个•1分着染点10～32个•2分着染点33～100个•3分着染点大于100个•+1分出现丝状角膜炎眼科染色的标准化操作：唇腺病理的诊断：1.正常2.非特异性慢性唾液腺炎3.慢性硬化性唾液腺炎4.肉芽肿性炎症(如：结节病，TB等)5.灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS)(如：SS)•灶性指数(0to10foci/4mm2,ifconfluent12)•生发中心形成•导管增生肥大灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS)的组织学特征：腺体中淋巴细胞密集聚集(≥50cells)少量浆细胞侵润腺泡被侵润的淋巴细胞取代，相邻腺泡大体正常少有纤维化，少有导管扩张，少有腺体萎缩灶性指数（FS）是评价FLS严重程度的指数，FS≥1和SS密切相关淋巴细胞灶不同大小的4个淋巴细胞灶伴有生发中心形成x40组织学特征FLS的分级：0级：无淋巴细胞侵润1级：轻微2级：中度，但小于1个灶正常：23％（女）；9％（男）3级：≥1个灶4级：≥2个灶灶：50或以上淋巴细胞/4mm2灶性指数（FS）是评价灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎（FLS）严重程度的指标6LSGs,~85foci,35mm2,LFS=10foci/4mm2Estimatebiopsysectionareafromglanddiameter:GlandDiameterGlandsectionarea1.0mm~1mm21.5mm~2mm22.0mm~3mm22.5mm~5mm23.0mm~7mm2灶性指数（FS）的计算非特异性慢性唾液腺炎x16硬化性唾液腺炎:腺体萎缩,间质纤维化,导管扩张干燥综合征的分类（诊断）标准干燥综合征的主要临床表现干燥综合征的治疗进展流行病学欧洲(成人)中国(成人)Definite0.60%0.29%Possible2.99%0.77%男/女:1:11.2年龄:47.810.9岁(6～75岁）发病率：0.3％0510152025301~101~2021~3031~4041~5051~6061~7071~80乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多全身性症状部分内分泌腺病变(主要为柱状上皮)甲状腺卵巢脑垂体高球蛋白血症及相关临床表现所有SLE的临床表现眼科表现眼干（“欲哭无泪”）磨砂感/异物感眼睑“肿胀”（Mikulicz）Schirmer泪膜破碎时间角膜染色泪腺肿大Shirmer’stest消化系统口腔：唾液腺胃肠道：萎缩性胃炎（70％）小肠吸收功能低下（20％）胰腺：自身免疫性胰腺炎（9-15%）肝脏：PBC+慢性活动性肝炎口腔表现口干（进干食需水送服）反复腮腺肿大猖獗齿唾液流率腮腺造影唇腺活检肺脏表现气道病变支气管炎肺大泡间质血管病变肺动脉高压间质性肺炎肺间质病变合并多发性肺大泡肾脏表现肾小管间质病变临床30％，亚临床50％远端RTA肾性糖尿肾性尿崩肾小球肾炎（少见，约1.3%）重视神经系统病变女性，36岁反复腮腺肿胀7年，皮肤瘀点5月，精神异常2周。2周前突发反应迟钝，定向力障碍，伴癫痫样发作，意识模糊自身抗体：ANA(+),抗SSA(+),抗ds-DNA-ab(-)头颅MRI：双侧额叶及侧脑室旁多发点片状异常信号病例一讨论4%SS症状隐匿，多在NMO后发现视神经、脑室旁、下丘脑、脑干和颈髓、视神经AQP4视神经脊髓炎（NMO）NMO的疾病谱：1）NMO本身；2）NMO限定形式：a.原发性单次发作或复发性纵向延伸性脊髓炎（脊髓MRI病灶长度≥3个椎体），b.复发性或双侧同时发生的视神经炎；3）亚洲视神经-脊髓型多发性硬化；4）伴自身免疫病的视神经炎或纵向延伸性脊髓炎；5）伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室周、脑干）的视神经炎或脊髓炎。中华内科杂志，2013重视肿瘤的发生淋巴系统肿瘤BenignReactiveproliferationMalignantNHL+MALT+MM风险是正常人群的20－44倍肿瘤类型乙状结肠癌胸腺瘤胃癌肾上腺癌神经鞘瘤舌鳞状癌腮腺黏液表皮样癌乳腺癌淋巴瘤甲状腺癌畸胎瘤骨髓瘤宫颈癌肺癌多中心网状组织细胞增膀胱癌例数876543210573例随诊期间所并发的33例恶性肿瘤（5年）恶性肿瘤？腺体或淋巴结持续肿大或变硬高球蛋白血症－低球蛋白血症多克隆球蛋白－寡或单克隆球蛋白自身抗体转阴性ProgressiontoMALT,LSGbiopsies,H&E,x4BASELINEFOLLOW-UPProgressiontoMALT,LSGbiopsies,anti-CD20,x10BASELINEFOLLOW-UP干燥综合征的分类（诊断）标准干燥综合征的主要临床表现干燥综合征的治疗进展死亡率仅是正常人群的1.17倍眼干、口干的治疗淋巴细胞侵润的治疗狼疮样表现的治疗疲劳－纤维肌痛的治疗干燥综合征至少有4个方面的问题：每一方面都需要不同的治疗眼干、口干的治疗人工泪液自体血清泪点封闭潮湿眼镜眼干治疗人工唾液饮水口腔卫生口干治疗匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制细胞因子和/或金属蛋白酶神经末梢释放乙酰胆碱减少匹罗卡品片或Evoxac是M3受体激动剂刺激腺体上皮细胞M3受体唾液分泌减少唾液分泌增多袪痰剂环戊硫酮片（正瑞）淋巴细胞侵润的治疗间质性肺炎间质性肾炎淋巴瘤慢性（NSIP/LIP）：狼疮样表现的治疗血液系统异常CK升高急性肺泡炎中枢病变肾小球病变治疗的展望HCQ治疗4年停药3个月HCQ的基础治疗生物制剂：B细胞、BAFFHCQ治疗SS：缓解口眼干症状，早期疗效更好改善疲劳症状改善骨关节症状降低免疫球蛋白和血沉欧洲：70%，国内30%？•预后良好死亡原因纤维性肺泡炎肺动脉高压肾功能衰竭恶性淋巴细胞增殖中枢神经病变18例pSS死亡原因012345678肺部感染感染性休克腹腔感染化脓性脑膜炎败血症肝硬化肝细胞功能衰竭心肌梗塞硬膜外血肿死亡原因例数Thanks