第8章 妊娠期合理用药

临床药理学葛卫红南京大学医学院附属鼓楼医院E-mail:[e-mail]第8章妊娠期合理用药主要内容母体药动学胎儿的药物动力学特点药物的致畸作用孕妇用药原则哺乳期临床用药母体药动学━吸收胃酸减少，胃排空延迟肠蠕动减慢、减弱妊娠早期呕吐TmaxCmax母体药动学—分布血容量增加35%～50%体液总量平均增加约8000ml血浆白蛋白减少，内分泌激素增多Vd游离药物药效母体药动学━━生物转化增加药物代谢增加经药物代谢的药物清除率继续用药药理作用减少\要求增加剂量增加肝血流雌激素增加母体药动学——排泄增加肾血流、肾小球滤过率对由肾清除的药物药理作用减弱，要求增加剂量增加药物清除率胎盘的药物转运与代谢药物的脂溶性、分子质量、离子化程度、与蛋白结合力和结合率，胎盘的结构、功能状态和血流量等胎盘（羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜）被动扩散膜孔滤过易化扩散主动转运胞饮作用与一般生物膜相似胎儿胎盘也具有一定的代谢功能胎儿的药物动力学特点吸收消除分布肝、肾羊水肠道循环，首过效应肝、脑药物致畸作用偶然发现促进了药物的致畸胎研究：在妊娠期间，对盆骨X线照射能致畸形婴1940年在澳大利亚，随着轻症病毒性风疹流行，生出大量瞎和聋的婴儿1960～1962年应用反应停,产生畸形胎儿以汉堡大学儿科为例：1949～1959年，未见1例短肢畸形1959年，1例；1960年，3例；1961年，154例FDA关于药物对胎儿危险度的分类喹诺酮类缺乏资料缺乏资料C四环素类━━━━已证实有胎儿损害X乙胺嘧啶━━━━有损害报道D利福平对胎仔有损害缺乏资料C磺胺对胎仔有损害未能证实胎损B青霉素未见胎仔损害缺乏资料B维生素C未见胎仔损害未见胎儿损害A举例动物致畸试验临床对照观察类别药物致畸必须具备的条件伊藤（1973年）提出下述5个条件可作为判定药物致畸作用的参考：①所产生的畸形是少见的、奇特的②母体用药时间与胎儿器官畸形的时间相吻合③胎儿畸形与母体所患某些疾病之间的关系可能性极小④文献有同样资料报道；⑤动物实验证实药物与胎儿畸形有关肯定有致畸作用的药物泌尿道畸形，骨骼异常，性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春期阴道癌维生素A甲状腺功能低下症抗甲状腺药女胎男性化，半阴阳人甲基睾丸素性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春期阴道癌己烯雌酚脑积水，无脑儿，腭裂甲氨蝶呤海豹肢畸形反应停异常面容，肢体、心脏畸形酒精致畸表现药物肯定有致畸作用的药物致畸表现药物再障，灰婴综合症氯霉素听力丧失卡那霉素后期：黄齿，袪琅质形成不全早期：手指畸形，先天性白内障，骨发育不良四环素单心室，肺不张，骨骼肌异常金刚烷胺腭裂可的松先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下放射性碘唇裂及腭裂苯妥英钠可能有致畸作用的药物腭裂，唇裂，骨化延缓可待因胎儿宫内生长停滞，卷曲趾氟哌啶醇脊柱裂丙戊酸钠肾畸形，中枢神经系统损害乙酰水杨酸肾、骨畸形非那西丁中枢神经系统，心脑血管发育不全锂盐脑发育不全，视网膜病变氯丙嗪致畸表现药物可能有致畸作用的药物眼球突出，棒节样足碘苷G-6-PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸磺胺类、呋喃类先天性耳聋，肾损害链霉素、庆大霉素小脑畸形，先天性失明华法林颅内出血，软骨发育不良双香豆素胎儿小，颚裂，骨骼异常尼古丁异常面孔，髋骨脱位，脑瘫苯环利定致畸表现药物对胎儿及新生儿有不良影响的常用药物甲状腺功能低下，粒细胞减少抗甲状腺药甲状腺及脑垂体萎缩甲状腺素死胎，低血糖，出血氢氯噻嗪心率减慢，呼吸抑制普奈洛尔脑血管病变，发绀吲哚美辛出血倾向阿司匹林视网膜病变氯丙嗪呼吸抑制，嗜睡，戒断症状吗啡肌张力减退地西泮头面部及手指畸形，出血现象苯妥英钠中枢抑制，肝损害，戒断综合症苯巴比妥不良反应药物对胎儿及新生儿有不良影响的常用药物药物不良反应甲磺丁脲低血糖、死胎氯磺丙脲磺胺类黄疸，核黄疸青霉素类过敏反应氨基苷类耳聋，肾损害四环素类骨及牙齿缺氯霉素死胎，血小减少，灰婴综合症大剂量维生素A骨骼异常，颅压升高大剂量维生素D血钙过高，智力障碍大剂量维生素E腹泻，乏力缩宫素高胆红素血，宫外生活适应迟缓，惊厥，孕妇用药原则对可用可不用的药物一律不用，包括对不断涌向市场的新药在未弄清楚其是否有致畸作用前，孕妇不应随便使用，尤其是妊娠前12周之内更要慎重必须用药时，应在同类药物中尽可能选择毒性小或不易通过胎盘的药物，其用药剂量亦应尽可能减少孕妇用药原则对所有的育龄妇女谨慎用药，决定用药前应权衡利弊孕妇用药后应当密切观察胎儿在宫内的发育情况，有问题时，以便及时采取措施有关父体用药对胎儿的影响也应备受关注哺乳期妇女临床用药影响药物从母乳排泄的因素有：游离型药物浓度梯度：游离型浓度梯度越高，转运能力越强；pH或蛋白结合率发生改变，会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运药物分子大小：分子越小越易转运，相对分子质量小于200Da,则血浆与乳汁中药物浓度近似哺乳期妇女临床用药影响药物从母乳排泄的因素有：血浆与乳汁中的pH:正常乳汁pH值约为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物（如红霉素）易在乳汁中排泄，而弱酸性药物（如青霉素）较难排泄药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁乳母禁用的药物药物对婴儿的影响磺胺类药物溶血性贫血，新生儿黄疸卡那霉素婴儿中毒苯二氮卓类呼吸抑制，体温过低及进食不佳甲氨喋呤免疫抑制、粒细胞减少、生长受碍，致癌性溴隐停抑制乳汁分泌水合氯醛乳婴昏睡锂盐恶心、呕吐、肢体震颤麦角胺恶心、腹泻、惊厥苯巴比妥乏力、嗜睡乙醇大剂量使乳婴产生酩酊状态放射性碘抑制乳婴甲状腺功能抗甲状腺药甲状腺功能低下四环素乳婴牙齿及骨发育畸形氯霉素骨髓抑制茶碱激动不安乳母慎用的药物药疹、嗜睡溴化物抑制呼吸中枢吗啡抑制乳汁分泌，乳婴饥饿口服避孕药引起维生素B6缺乏异烟肼嗜睡，腹泻利福平厌食、呕吐甲硝唑溶血性贫血呋喃类中枢抑制或兴奋抗组胺药惊厥吲哚美辛代谢酸中毒阿司匹林胃酸降低，抑制药物代谢西咪替丁婴儿嗜睡水合氯醛血样腹泻克林霉素可致腹泻或过敏氨苄西林对乳婴的影响药物哺乳期妇女用药注意事项1.选药慎重，权衡利弊2.适时哺乳，防止蓄积3.非用不可，选好代替4.代替不行，人工哺乳