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工艺验证解读及案例分析《药品生产质量管理规范(2010年修订)》2015年第54号公告附件2:确认与验证解读概要•解读2015年第54号公告附件2:确认与验证确认与验证:第六章工艺验证确认与验证:第九章再确认和再验证•工艺验证案例分析案例一:固体制剂工艺验证案例二:液体制剂工艺验证案例三:冻干产品工艺验证案例四:无菌粉针剂工艺验证案例五:工艺转移案例案例六:设备确认案例•欧美工艺验证介绍和比较2确认与验证:第六章工艺验证•第六章工艺验证:第一节一般要求和工艺验证第十九条工艺验证总体要求第二十条关键质量属性、关键工艺参数第二十一条产品规格与工艺验证批设计第二十二条验证批批量第二十三条工艺验证前提条件第二十四条验证批次数与取样第二十五条工艺验证方案内容第二十六条工艺验证维护•第六章工艺验证:第二节持续工艺确认第二十七条持续工艺确认总体要求第二十八条持续工艺确认范围与频率3确认与验证:第六章工艺验证•第六章工艺验证:第二节持续工艺确认第二十九条持续工艺确认实施方法第三十条持续工艺确认作用•第六章工艺验证:第三节同步工艺验证第三十一条同步验证的评估第三十二条同步验证的批准第三十三条同步验证的上市产品质量监控•第九章再确认和再验证:第四节工艺再验证第五十条工艺定期评估第五十一条工艺再验证第五十二条风险管理与工艺再验证第五十三条工艺回顾审核与工艺再验证4工艺验证指南解读5第一节一般要求和工艺验证6工艺验证的定义•“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”–中国GMP附录•EU定义（供参考）“为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动”Thedocumentedevidencethattheprocess,operatedwithinestablishedparameters,canperformeffectivelyandreproduciblytoproduceamedicinalproductmeetingitspredeterminedspecificationsandqualityattributes7工艺验证的定义•FDA的定义（供参考）:USFDA定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品Processvalidationisdefinedasthecollectionandevaluationofdata,fromtheprocessdesignstagethroughcommercialproduction,whichestablishesscientificevidencethataprocessiscapableofconsistentlydeliveringqualityproduct.•共同的三点：1.证明和证据，即有记录的书面证据,或科学证据验证方案和报告,2.有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理解）3.生命周期内（设计研发到商业化生产）始终符合预定用途疗效和注册要求（美国FDA,QualityProduct），即药品疗效，安全性和质量标准的一致性（EUpredeterminedspecificationsandqualityattributes）8工艺验证的定义•关于工艺验证接受标准重要假设：•药品生命周期内用途疗效和注册要求（美国FDA,QualityProduct），即药品疗效和安全性在首次临床验证后，使用质量标准和质量属性（predeterminedspecificationsandqualityattributes）进行工艺验证9为什么工艺验证？•因为法律要求,监管机构(CFDA)要求工艺验证如果你工作在电子行业，化工行业,……•因为验证的工艺能够更好地保证产品的质量如果可对产品进行100％检测，并且能够挑选出所有的次品和废品•因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产不是为监管机构,不仅为产品质量,而是为生产商自身:持续的，可靠的,拥有竞争力的，高盈利的生产10什么时候工艺验证？•首次验证,当引入新的产品•变更后的验证:(变更后也可能需要临床验证如BE）–当现有产品,现有工艺从一个生产线,生产车间或工厂转移到其他的生产线,生产车间或工厂时-技术转移–当产品批量发生变更时–当关键工艺变更,关键工艺参数变更,关键设备等等变更……是否需要工艺验证:应建立在对产品和工艺进行基于风险,基于科学的系统和综合评估之上!应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！11工艺验证流程:工艺验证的生命周期1.工艺设计•设计,研发和放大•知识和技术转移•关键质量属性确定•关键工艺参数确定2.工艺确认•调试和确认厂房,设备,公用设施,人员培训……•工艺确认方案并成功执行•产品质量一致性与工艺能力的分析和评估3.持续工艺确认•产品质量与工艺能力的监控与趋势分析•产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估•再验证和后续确认12•仍采用工艺验证的传统定义:工艺验证=工艺确认•工艺验证应在足够的设计,研发和放大后,才能成功进行产品和工艺的控制策略关键•控制策略ControlStrategy(CS)基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率•控制策略与控制能力产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础!工艺验证,在本质上是验证产品和工艺的控制策略,和对工艺的控制能力!产品和工艺的控制策略(即产品/工艺知识和理解)是工艺验证的必要条件,但不是充分条件.成功的实施控制策略(即达到工艺控制能力)是另一必要条件!13工艺研发:建立产品和工艺的控制策略键•产品和工艺控制策略的研究和开发1.什么产品质量属性是产品有效和患者安全必然要求的,需要进行控制？•关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系2.如何测量产品质量属性(什么测量方法)？3.什么产品规格和质量标准需要进行控制(什么质量标准)？4.什么工艺参数需要进行控制？•关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系5.对于每项工艺参数应控制到什么程度(研究,开发,并确定工艺参数可运行范围）？6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内(如何达到控制)?•关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制,监测与操作规程之间的关联关系•确定关键质量属性和关键工艺参数产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础14关键质量属性与关键工艺参数关键•关键质量属性CriticalQualityAttribute(CQA)产品的物理，化学，生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量•关键工艺参数CriticalProcessParameter(CPP)指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品•确定关键质量属性和关键工艺参数关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识，风险评估和预期目的,并有书面文件记录.关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性15工艺参数范围•已证实可接受范围ProvenAcceptableRange(PAR)工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实.在已证实可接受范围之外,不一定导致产品或生产工艺的失败。•最差条件Worst-CaseCondition在标准操作规程范围内(或超出),由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。•工艺参数运行范围设备能力范围校验范围设备验证范围工艺验证范围≥日常生产范围16工艺能力(工艺控制能力)17定义:•工艺能够生产出满足及用途的产品各项要求的能力（ISO9000:2005及2011USFDA工艺验证指南)•工艺能力指数：CpK–用于衡量工艺生产出满足质量标准的产品的能力(统计学指数):•从数学角度看，工艺能力指数仅由三个因素决定：工艺平均值，变异性和产品属性所需的质量标准工艺能力(工艺控制能力)18测量与估计:•工艺能力指数仅在工艺稳定（或在统计学控制状态）时才有意义•只有使用经验和判断力,使用工艺控制图才能够决定一项工艺是否处于统计学控制状态–持续地控制状态•大多数工艺能力指数只有在取样量“足够大”情况下才有效:通常认为至少需要≥10–30个独立数据•最小的“可接受”工艺能力标准：不同的行业，公司和产品有不同的考虑和需求-风险、成本和产品质量之间的平衡。工艺变异性19ManufacturingDateorTimeTargetSpecificationControlLimitswithin-lotsBetween-lot根本原因:对产品/工艺的有限理解和工艺/设备的有限控制,导致空间和时间上的不一致工艺变异性的类型:基于观测:(1)批内,(2)批间;基于原因:(1)一般原因,(2)特殊原因批内批间只有减少工艺批内变异性和批间变异性,才能提高产品批内均匀性和批间一致性!生产制造的精髓！工艺能力指数的应用20CpkSigmaLevelProcessYieldDefectRate(PPM)0.33168.27%317,3110.67295.45%45,5001.00399.73%2,7001.33499.99%631.67599.9999%12.00699.9999998%0.002(2ppb)1.5s-“shift&drift”•CpK是直接测量缺陷率,次品率,和废品率质量保证水平•由6-s方法:4.5σ批内+1.5σ批间=6σ(3ppm次品率)•大多数药品生产过程中的质量保障水平:CpK0.7(2-3σ工艺)符合预定用途和注册要求的药品•对患者而言，药品必须满足以下两个方面的要求：预定用途能满足目标产品质量概况(QualityTargetProductProfile)的药品.QTPP是在考虑安全和有效性的情况下,为保证产品质量预计要实现的质量属性总和注册要求通过获取对产品和工艺的认识，确定产品关键质量属性(CQA),关键工艺参数(CPP)和物料属性等影响因素,从而制定恰当的控制策略(包括质量标准)，开发和生产出满足注册法规所要求的安全有效,质量可控的产品21QTPP：产品研发的设计基础示例：固体口服片剂临床要求制剂质量要求适应症有效期临床使用环境降解产物给药途径生物利用度剂量含量均匀度药品剂型微生物限度容器密闭系统22药品和工艺开发方法产品和工艺开发可采用传统方法最基本方法QbD方法增强的方法混合方法结合最基本和增强方法23药物和工艺开发方法关键质量属性产品概况优化处方或工艺选定的工艺控制策略关键质量属性产品概况风险评估设计空间控制策略持续改进传统方法定义目标产品质量概况QTPP识别潜在CQA选择优化的处方或工艺非系统基于试错的方法选定合适的生产工艺定义和实施控制策略质量源于设计定义目标产品质量概况QTPP识别潜在CQA进行风险评估关联物料属性/工艺参数与CQA开发设计空间（可选项）定义和实施控制策略药品生命周期管理包括持续改进2424传统开发方法QbD开发方法开发途径凭经验开发，通常用单变量实验系统开发，多变量实验，可能建立设计空间生产工艺固定；验证基于初始全批量批次；关注优化和重现性在设计空间内可调节；生产周期工艺验证；关注控制策略和工艺稳健性工艺控制中间过程检验结果决定是否进行；离线检验采用PAT和反馈/前馈，跟踪工艺分析工艺趋势，推动持续改进质量标准为主要的质量控制手段；以注册时所具有批次数据为依据仅为质量控制策略的一部分；基于预期产品的效能和支持数据控制策略主要通过中间体和終产品检验控制向上游移动，可以实时放行，采用简化的終产品放行检验生命周期管理被动的（解决问题和采取纠正措施）预防性