MDS诊断分型与治疗

LOGO骨髓增生异常综合征的诊断分型与治疗骨髓增生异常综合征的诊断分型1骨髓增生异常综合征的预后判断2骨髓增生异常综合征的治疗3骨髓增生异常综合征的疗效标准4骨髓增生异常综合征(MyelodysplasticSyndrome,MDS)MDS:源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。疾病特征：骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功能异常。约有50%MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常。30%的患者会最终进展为AML（急性髓细胞性白血病）发病率：且老年男性多见MDSAMLMMNHL发病率5/10万70y22-45/10万2.8/10万3.2~4.7/10万9.3/10万亚太地区占有全球50%以上MDS人口！MDS的诊断分型临床表现MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，出血与感染并发症较为少见。一般无肝、脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可有出血和感染并发症MDS的诊断分型病态造血的形态学特点①红系：计数100个有核红细胞,巨幼样变和(或)核出芽和(或)多核细胞≥3%,或核碎裂细胞≥5%;②粒系:计数100个中性粒细胞,胞浆内无颗粒和(或)少颗粒和(或)假Pelger-Hüet异常和(或)假Pelger-Hüet异常相似的低分叶或高分叶核细胞≥3%；③巨核系：至少计数25个巨核细胞，≥10%的细胞为小巨核细胞。也有作者将红系发育异常定义为计数25个红系细胞,有形态改变者≥50%,或将粒系发育异常定义为有形态改变的细胞≥10%。最近WHO分型诊断标准中划分标准为10%。MDS的诊断分型病态造血的形态学特点(1)红细胞生成异常（dyserythropoiesis）外周血中大红细胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红细胞（直径＞2个红细胞）、异形红细胞、点彩红细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞浆小突起、Howell-Jolly小体，可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。MDS的诊断分型(2)粒细胞生成异常（dysgranulopoiesis）外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如，胞浆持续嗜碱，假性Pelger-Hüet样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞（Ⅰ型，Ⅱ型），幼粒细胞核浆发育不平行，嗜天青颗粒粗大，消退延迟，中性颗粒减少或缺如，幼粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。异型原粒细胞形态特征如下：Ⅰ型的形态特征与正常原粒细胞基本相同，但大小可有较大异常，胞浆中无颗粒，核仁明显。Ⅱ型的形态特征同Ⅰ型，但胞浆中有少数(20个)嗜天青颗粒。MDS的诊断分型(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis）外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞,这类巨核细胞其直径25μm或面积800μm2,有1～3个小细胞核,胞浆已充满颗粒(胞浆成熟)或多个分散核的巨核细胞。淋巴样小巨核细胞形态特征为：大小及外观与成熟小淋巴细胞相似，核浆比大，胞浆极少;核圆形或稍有凹陷，核染色质浓密，结构不清，无核仁;胞浆强嗜碱，周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞浆颗粒减少的改变。MDS的诊断分型病态造血:病态造血是诊断MDS的关键形态学特征，但不是MDS所特有。病态造血除形态学外还应有量的异常，WHO提出病态细胞≥该系细胞的10%为显著病态，有助于诊断MDS。如无形态学依据，或如果某系细胞中发育异常者不足10%，那么定义该系细胞处于病态造血要非常慎重。血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变等可早期诊断MDS。MDS的诊断分型细胞遗传学分析已报道的MDS患者骨髓细胞染色体核型异常较多,其中以–5、–7、+8、5q–、7q–、11q–、12q–、20q–较为多见。经过很多作者反复证实，MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义,因此，细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一。MDS常见细胞遗传学异常细胞遗传学异常较常见(50%),有助于MDS指导治疗和预后DüsseldorfRegistry:1080例MDS患者染色体异常的发生率goodintermediatepoor法、美、英MDS分型系统FAB1982世界卫生组织MDS分型系统WHO2001和2008国际预后评分系统IPSS1997世界卫生组织预后评分系统WPSS2005MDACC预后评分模型2008MDS疾病分型FAB分型MDS亚型外周血细胞中原始细胞%骨髓中原始细胞%环形铁粒幼细胞外周血中单核细胞骨髓中Auer小体MDS诊断%中位生存时间年难治性贫血(RA)1%5%15%—无10-40%4难治性贫血伴*环铁粒幼细胞增多(RARS)1%5%15%—无10-35%4.5难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)5%5-20%——无25-30%2难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)5%21-29%——有/无10-30%6月慢性粒-单核细胞白血病(CMML)5%20%—1×109/L无10-20%3*环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒≥10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。亚型外周血骨髓难治性贫血伴单系异常(RCUD)*单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10%的细胞发育不良；原始细胞5%难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞≥15%仅红系发育不良；原始细胞5%难治性贫血伴多系异常（RCMD）血细胞减少，单核细胞1x109/L2个以上髓细胞系≥10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞15%；原始细胞5%伴环形铁粒幼细胞增多RCMD（RCMD-RS）血细胞减少，单核细胞1x109/L2个以上髓细胞系≥10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞≥15%；原始细胞5%难治性贫血伴原始细胞增多-1(RAEB-1)血细胞减少；原始细胞≤2-4%；单核细胞1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2(RAEB-2)血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（±）骨髓增生异常综合症，未分类（MDS-U）血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞5%#MDS伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞5%WHO2008MDS分型*该亚型包括难治性贫血（RA），难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。RN和RT之前归类于MDS未分类中。#del(5q)综合症，包括单独的染色体5q31-33缺失和骨髓原始细胞低于５％的患者，常伴发血小板增多，这种疾病通常预后相对较好，而且对雷那度胺治疗的反应好。FABvsWHO分型FAB分型WHO分型RARARCMD5q-RARSRARSRCMD-RS5q-RAEBRAEBI-IICMMLCMMLI-II*RAEB-tAML**按WHO分型，不再属于MDS类别骨髓异常增生综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）WHO分类亚型外周血骨髓慢性粒单核细胞型白血病-1(CMML-1)单核细胞1x109/L，原始细胞5%≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞10%CMML-2单核细胞1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体非典型慢性髓细胞白血病（CML），Bcr-Abl1阴性WBC13x109/L，中性粒细胞前体10%，原始细胞20%细胞过多，原始细胞20%儿童粒单核细胞型白血病(JMML)单核细胞1x109/L，原始细胞20%l单核细胞1x109/L，原始细胞20%lMDS/MPN，未分类（重叠综合症）发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）发育异常+骨髓增殖性特征伴有骨髓发育不良相关改变的AMLWHO分类•继发于MDS或MDS/MPN之后的AML•伴有MDS相关细胞遗传学异常的AML•伴有多系发育不良的AML国际预后积分系统IPSS危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，20q-;*预后不良核型:复杂核型异常(≥3种异常),7号染色体异常;*预后中间核型:除上述2类以外的其他核型异常#血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板100,000/mcL，血红蛋白10g/dL一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：～50％的MDS为Int-2及高危以WHO分型为基础的预后积分系统--世界卫生组织分型系统(WPSS系统）预后变量标准积分WHO分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEBⅠ2.0RAEBⅡ3.0染色体核型好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]0中度（其余异常）1.0差[复杂（3个异常）或7号染色体异常]2.0RBC输血无0依赖*1.0*RBC输血依赖：超过4个月每8周至少RBC输注一次。*输血非依赖：至少8周不需要进行输血WPSS分类WPSS评分中位生存期(月)极低危0138低危163中危244高危3-419极高危5-68WPSS积分对生存期的影响MDS疾病预后评分模型(0-15分)—MDACC预后因素分类系数分数CG7abnorcomplex30.4793PLTS300.418330-4950-1990.2700.18421Hgb12.00.2742PS20.2672WBC200.2582%BMblasts5-100.222111-290.2602Age60-64650.1790.33612PriorTransf.Yes0.1071Kantarjian.Cancer2008Sep15;113(6):1351-61•1993-2005年MDACC，1915名MDS-CMML;研究组vs对照组:958vs957例•包括初治、之前接受过治疗、继发性MDS,以及CMML•CG：染色体•7abnorcomplex3：7号染色体异常或复杂型≥3种异常•PS：形态•%BMblasts：骨髓原始细胞•PriorTransf：输血史MDS疾病预后评分模型—MDACC生存率评分No.(%)中位值(月)3-y生存率%0-4157(16)54635-6227(24)25347-8233(24)14169341(36)64Kantarjian.Cancer2008Sep15;113(6):1351-61评分与生存IPSS评分的局限性：•未考虑年龄，输血依赖的因素•低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响•IPSS主要适用于原发性MDS,未经治疗的MDS患者，不包括CMMLMDS的诊断分型MDS的WHO诊断分型的争议：存在无法分类的现象？是以骨髓异常为主，还是以外周血血细胞减少为主？形态学异常的探讨？MDS的诊断分型MDS最低诊断标准A必备条件（下面两个条件必须同时具备，缺一不可）①下列细胞系别中一系或多系持续性减少（≥6个月）b红细胞（HGB＜110g/L）；中性粒细胞（ANC＜1.5×109/L）；巨核细胞系（PLT＜100×109/L）②排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造