食管癌化疗及综合治疗

食管癌化疗及综合治疗Multimodalitytreatmentandchemotherapyforesophagealcancer食管癌是全球最常见的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发病人数超过30万。我国的食管癌发病率居世界之首，在癌症死亡率中居第二位，平均5年生存率为10%左右，接受根治性手术者的5年生存率为20%。一．食管癌的现状发病率呈快速上升趋势腺癌的发病率升高,鳞癌发病率无明显改变我国及亚太地区仍以食道中段鳞癌为主，占90%以上发病年龄趋于年轻化多学科综合治疗的体现外科、内科、放疗科、内镜下治疗和支架、PDT、转移灶的介入、咖玛刀、射频治疗等手术、放疗和化疗的联合治疗是公认的食管癌最主要的联合治疗手段。食管癌的分期决定治疗手段:早期:手术切除仍是治愈的首选治疗局部进展期：手术、放疗、化疗联合是公认的治疗手段新辅助放化疗对比单独手术和放化疗，疗效不确定，争议较大，也无标准治疗方案。局部进展期食管癌有手术可能新辅助放化疗手术无手术可能化、放疗联合晚期食管癌：全身化疗加局部放疗缓解症状，改善存质量是标准的治疗手段。近年来新药的介入，使近期有效率得到提高，但远期疗效不理想，也无标准治方案。二．食管癌化疗的地位以往由于食管癌以鳞癌为主，占90%以上，化疗不敏感，其化疗的地位仅用于晚期和手术后复发转移者。近年来，大量研究显示，放化疗联合有协同作用，所以化疗与放疗及手术联合治疗越来越受到重视，化疗在食管癌治疗中的应用也越来越广泛,也成为食管癌综合治疗不可缺少的重要组成部分以前现在晚期癌化疗晚期癌化疗放疗增敏放疗增敏放化疗联合新辅助化疗新辅助放化疗近年来，为了提高食管癌的疗效，人们进行了多种治疗模式的探索，食管癌术前同步化放疗加手术目前逐渐成为人们关注的治疗模式之一三．新辅助放化疗Preoperativechemoradiotherapyforesophagealcancer（PCRT）现状：没有标准的治疗方案，缺少大样本随机对照研究术前放化疗的疗效不确定，仅提高病理完全缓解率，但增加术后并发症和死亡率新药的联合方案、改良放疗方式以期达到减毒增效的目的是今后的研究方向目前水平：病理完全缓解率在20-40%，中位生存期12-31月，2年生存率鳞癌28-72%，腺癌14-29%。PCRT放疗的方式和剂量肿瘤潜在倍增时间(potentialdoublingtime,Tpot)短的肿瘤，用常规分割照射方法疗效不好，食管鳞癌的Tpot平均为4.1—5.2天，属于Tpot较短的肿瘤肿瘤细胞加速再增殖是常规分割放疗中肿瘤局部失败的主要原因之一，克服肿瘤细胞加速再增殖是提高肿瘤放疗局部控制率的关键。非常规外放疗时间剂量分割类型主要有超分割和加速超分割放射治疗。其目的是提高晚期正常反应组织与肿瘤组织之间的放射效应差异，由于在与常规分割放疗相同的时间内，给予肿瘤更高的剂量，从而提高肿瘤的控制率。在30-50GY，多数研究为40GY大多数研究者认为提高放疗剂量会增加术后并发症的发生。PCRT常用化疗方案常用化疗方案不统一，无标准化疗方案。5FU和DDP联合方案中常用方法如下：5FU1g/m2.dcivd1-4DDP60-80mg/m2.d121天重复5FU250-300mg/m2.dcivd1-28DDP7-10mg/m2.dd1-2828天重复术前化疗多少周期合适，也是常有争议的问题，化疗多为1-3周期，无三周期以上的研究，因此术前化疗两周期是合适的。PubMed2002-2003年共检索新辅助放化疗研究报道23篇52%的研究者支持术前放化疗治疗（PCRT），不支者占21.7%，其余都是有条件的支持，说明目前大多数的学者对PCRT是持肯定态度。术前化疗中主要的应用药物是5FU和DDP，方案中只含有5FU和DDP的研究占47.8%(11),在其他联合方案中，含5FU和DDP的均占78.3%,其他药物是PTX、MMC、BLM、OXA、NVB、VCR和CBP，可见5FU和DDP是联合方案中的基础用药。此23篇食管癌PCRT文献中，病理CR率为29%，中位生存期19个月，与以往报告相近，还没有明显突破。食管癌PCRT后手术死亡率和术后并发症高于单独手术者，分别为5.7%和34.5%，而单独手术者在我国手术死亡率为3.5%，术后并发症4%。表1新辅助放化疗常用方案例数类型方案病理CR率研究者40鳞、腺DDP7mg/dd1-5/wX4w17.6%NakanoS5FU350mg/dd1-282002放疗40GY41鳞、腺5FU300mg/m2.dd1-2824%PosnerMCDDP20mg/m2d1-5,24-281998干扰素300万ugd1-5,d24-28放疗40GY33鳞、腺DDP30mg/m2d1-326%BainsMSPTX30-80mg/m22002每周一次X7周放疗50.4GY38鳞、腺5FU750mg/m2.dcivd1-530%AjaniJADDP15mg/m2dd1-52001PTX200mg/m2d1放疗45GY46腺5FU1g/m2.dcivd2-5d28-3124%KellerSMMMC10mg/m2d21998放疗60GY4-8w后手术38鳞、腺OXA85mg/m2d1,15,2938%KhushalaniNI5FU180mg/m2.dcivd1-352002放疗50.4GY表2随机对照术前化疗对单独手术（N=802例）化疗组单独手术组——————————————————————方法DDP80mg/m2ivggd15FU1gcivd1-421d,2cycle镜下完全切除率60%54%pCR4%0%手术并发症41%42%中位生存期16.8m13.3m2年生存43%34%表3随机对照术前放化疗对术前化疗（N=40例）放化疗组N=17化疗组N=23——————————————病理CR率17.6%0%住院死亡率04.3%（1）1年生存率80.2%56.5%3年生存率53.5%30.4%表4随机对照术前放化疗对单独手术（N=100例）单独手术组放化疗组___________________________中位生存期17.6m16.9m3年生存率16%30%（P=0.15）四．术后辅助放化疗的选择：目前还没有前瞻性随机对照研究证实对可切除性食管癌行术后放化疗可以改善生存期。术后5FU和DDP化疗仅可以延长无病生存。到目前为止，术后辅助治疗还没有成为可切除性食管癌的治疗标准。临床研究多种有效的药物联合方案，包括新抗肿瘤药物、生物制剂和靶向药物，以期改善预后。食管癌受侵犯的淋巴结数和脉管受侵是预后不良的独立因素，这些人接受化疗是受益的。可切除的食管癌术前行放化疗者，术后适时行辅助化疗对进一步改善生存期有意义。对年轻者、病变广泛、多发病灶、残端阳性、局部淋巴结转移者术后辅助治疗是必须的治疗手段，放疗联合全身化疗疗效好。放疗应术后早期应用，一但出现复发转移在放疗的疗效极差。五．晚期食管癌的化疗概况KatayamaA2003年报告了43例食管癌切除术后的病人尸检结果，术后复发及残留占62.8%，局部复发25.6%，淋巴结转移41.9%，血行转移39.5%，浆膜转移25.6%，可见化疗是晚期食管癌患者和复发转移者的主要治疗手段。食管癌姑息化疗目前没有标准化疗方案无论腺、鳞癌，5FU和DDP是基础的治疗药物，两者联合方案的有效率在25-35%之间。5FU和DDP联合新药是目前研究的主要方向。紫杉醇显示出了良好的单药疗效18%，其与5FU和DDP联合治疗食管癌，无论是术前化疗、放化疗，还是晚期食管癌姑息化疗，都是大家较公认的疗效好的方案，并且毒性反应可耐受。目前，联合化疗治疗食管癌的有效率在30-50%，中位生存期9-12月。1．食管癌单药有效的药物最常用的药物是DDP，无论是腺癌还是鳞癌，其次是5FU、PTX、MMC、BLM和NVB等。药物病例数有效率——————————————————DDP1218%（1）5FU2615%（4）BIM8015%（12）MMC5826%（15）PTX3234%（11）NVB3020%（6）VDS8622%（19）铂类：1.顺铂为已成为食管癌联合化疗的基础用药，作为单药，其有效率在20-24%，目前多被采用的给药方法为DDP60-80mg/m2，d1,DDP20-30mg/m2，d1-5。2.卡铂用于食管癌的研究不多，主要是其单药有效率低，报道为6%左右，因此不用于治疗食管癌。3.三代铂目前有用于食管癌的研究，Khushalani2002年将乐沙啶联合5FU和放疗38例病人，病理CR38%，毒性可耐受，但因病例少，其在食管癌中的作用还没被证实。4.Nedaplatin是DDP的派生物，目前有研究与5FU联合治疗食管癌的报告。其疗效有待进一步证实。泰素类紫杉醇在食管癌的治疗中是最有效的药物之一，其单药有效率15%，在近年被大量的用于食管癌新辅助放化疗和晚期食道癌的二线治疗中，并取得了良好的疗效，特别是与DDP联合治疗食管癌，在50%左右，毒性反应可接受。我科晚期及复发转移性食管癌紫杉醇+DDP治疗例数方案PR随访—————————————————6PTX175mg/m2424mDDP75mg/m221d拓扑异构酶抑制剂Vp-16为拓扑异构酶-Ⅱ抑制剂，在食管腺癌中的作用很小，在鳞癌中有报道单药有效率15%，故在食管癌的研究中应用很少。PoleeMB2001报告食管鳞Vp-16联合DDP和5FU/L，有效率34%。CPT-11是拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂，是近来活跃在食管癌治疗中的新药，特别是联合DDP显示出了有希望的活性，AjaniJA2002年报告了29例食管腺癌，CPT-11联合DDP每周方案，有效率31%，其疗效有待进一步验证。5FU：随着食管腺癌的发病增加，其在食管癌中的应用越来越广泛，特别是其有较好的放疗增敏作用，与DDP联合渐渐成为新辅助放化疗的基础用药，其作用不可忽视。其他药物BLM因其严重的肺毒性，近年来已少用于各种实体瘤的治疗，单药有效率在15%左右。VDS对鳞癌有持续的抗瘤活性，，单药有效率17%，但血毒性较大。NVB是较新的植物碱类药物，单药有效率20%，联合用药显示出了较好的疗效，是近年来临床常用来一线治疗食管癌。2.联合化疗1.常用方案例数病理方案疗效中位生存出处——————————————————————————————————26腺、鳞MTX+DDP+5FU+CF25%5mHsuch,Taiwan,200219腺、鳞Gem+5FU/CF+DDP52.6%/OettleH,Germany200226腺、鳞CPT-11+MMC+DDP42%9.5mSlaterSUK40腺、鳞DDP+5FU+干扰素55%6.4mBazarbashiSSaudi32腺EPI+DDP+Xeloda24%8.5mEvansTRUK22腺、鳞PTX+DDP50%/PoleeMBholand29腺CPT-11+DDP31%5mAjaniJAUSA71鳞NVB+DDP33%6.8mConroyTFrance580腺、鳞EPI+DDP+5FU42.4%9.4mRossPUKMMC+DDP+5Fu44.1%8.7m42腺、鳞羟基脲+5FU/CF+DDP57%10mTaiebJFrance51腺PTX+DDP35.5%9mPoleeMBholand36腺DDP+5Fu34%9.5mPoleeMB中位有效率42%中位生存期8.7m顺铂/5FU5FU和DDP是联合方案中的基础用药，联合化疗的有效率在30-45%左右。比较单一顺铂和它与5-FU联合的有效性并没有明显提高。泰素/铂类联合治疗紫杉醇联合DDP方案，无论是在PCRT，还是晚期食管癌的治疗中应用越来越广泛，疗效在35-50%。由于在顺铂/5-FU/紫杉醇联合中出现了严重的毒性反应，有研究从方案中去除了5-FU，胃肠道毒性有所减轻，但骨髓抑制仍然显著，疗效与紫杉醇联合DDP方案相近。生物治疗的联合化疗目前生物治疗在食管癌中的应用还没有