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孤独症•基本概况•病因•发生机制•诊断治疗•基因的研究进展孤独症的基本概况孤独症的症状表现孤独症的认识过程孤独症的可能原因分析基本内容三、四、二、一、1.孤独症的定义一、孤独症的基本概况孤独症(autism)，又称自闭症或孤独性障碍(autisticdisorder)，是广泛性发育障碍(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)的代表性疾病，是一类起病于3岁前，以严重孤独，缺乏情感反应，语言发育障碍，刻板重复动作和对环境奇特的反应为特征的心理发育障碍疾病。2.孤独症的现状全世界至少有6700万孤独症患者，患病率达万分之五。每10000个人中至少有16个人是孤独症患者，男女患病率大概是4:1。每150名新生儿就有1名婴儿患上孤独症。我国自闭症患儿约有60至180万，并有上升趋势。二.孤独症的症状表现社会交往障碍一般表现为缺乏与他人的交流或交流技巧，与父母亲之间缺乏安全依恋关系等语言交流障碍语言发育落后，或者在正常语言发育后出现语言倒退，或语言缺乏交流性质大多数患儿起病于出生后36个月以内；部分病例在2～3岁以内基本正常。但在3岁以后起病。症状表现不正常的行为方式常常表现为重复动作、刻板运动行为，异常的吃饭和睡眠姿势，常有特殊的兴趣或迷恋，对人不感兴趣感知觉反应异常智力发育障碍表现为对外界刺激反应迟钝或发生过分敏感，有的近似“视而不见”和“听而不闻”的征象。对某些声音或图像特别的恐惧或喜好等70%左右的孤独症儿童智力落后，但这些儿童可能在某些方面具有较强能力，20%智力在正常范围，约10%智力超常，出现“孤独症才能”，如在音乐、计算、推算日期、机械记忆和背诵等方面呈现超常表现。症状表现其他表现包括多动、注意力分散、发脾气、攻击、自伤等。这类行为可能与父母教育中较多使用打骂或惩罚有一定关系。多数患儿在8岁前存在睡眠障碍，约75%的患儿伴有精神发育迟滞，64%的患儿存在注意障碍，36%～48%的患儿存在过度活动，6.5%～8.1%的患儿伴有抽动秽语综合征，4%～42%的患儿伴有癫痫，2.9%的患儿伴有脑瘫，4.6%的患儿存在感觉系统的损害，17.3%的患儿存在巨头症。三、孤独症的认识过程2从20世纪80年代开始，人们从生物学领域探索孤独症的病因，认识到孤独症与精神分裂症没有关系，而是一种在一定遗传因素作用下，受多种环境因子刺激导致的弥漫性中枢神经系统发育障碍性疾病11943年，美国医生、心理学家利奥·凯纳首先提出“早期婴儿孤独症”的概念。认为父母养育方式不当是主要病因。20世纪60～70年代，Rutter的研究指出，孤独症的行为是从出生到童年早期的发育障碍所致。由此，逐渐把孤独症看作为是一种躯体性的、与父母抚育方式无任何关联的发育障碍。四、孤独症可能的原因分析•孤独症可能是生物学因素与环境心理因素相互作用的结果。前者主要包括遗传因素、脑器质性因素、氧化应激、神经生化因素等。（一）遗传因素遗传因素是易患孤独症的原因之一。单卵双生儿孤独症的一致性为90%以上，双卵一致性为24%。本症患儿的同胞患孤独症较正常人高3~4倍,提示本症与遗传因素相关。•迄今为止的研究发现，孤独症的发病与130多个基因相关，且分布于10多条染色体。繁多的候选基因提示了孤独症是可能一种多基因遗传病，即孤独症可能是在一定的遗传倾向性下，由环境致病因子诱发的疾病。1.与孤独症相关的遗传连锁位点1.1AUTS1位于7号染色体的长臂(7q22)区域1.2AUTS2位于7号染色体的长臂(7ql1.2)区域1.3AUTS3位于l3号染色体的长臂(13q14)区域1.4AUTS4位于15号染包体的长臂(15ql1)区域1.5AUTS5位于l5号染色体的长臂(2q)区域1.6AUFS6位于l7号染色体的长臂(17(1l1)区域1.7AUFS7位于l7号染色体的长臂(17q21)区域1.8AUTS8位于3号染色体的长臂(区域。l.9AUTS9位于7号染色体的长臂(7q31)区域。1.10AUTS1l位于1号染色体的长臂(1q24)区域1.11AUTsl0、12分别位于7号染色体的长臂(7q36)2l号染色体的21pl3一q1l区域1.12AUTSt3位于l2号染色体的长臂(12q14)区域1.13AUTS14位于l6号染色体的短臂(16pl1.2)区域1.14AU‘TSI5位于7号染色体的长臂(7q35一q36)区域1.15AUI‘SX1位于X染包体的短臂(Xpl3)区域。1.16AUTSX2位于染包的题臂(Xp22.23)区域。1.17AUTSX3位于X染色体的长臂的Xq28区域。2.孤独症相关的易感基因•2.12q区域(AI、US5)•2.217q区域(AUTS6)•2.317q3l区域(AUTS9)•2.47q36区域(AUTS10)•2.517q21区域(AUFS7)•2.67q35-q36区域(AUFS15)•2.7Xp22.23区域(AUTSX2)•2.8Xql3区域(AUTSX1)归纳有关孤独症众多相关基因，主要在五个方面显示出异常。包括神经元迁移相关基因，细胞内信号转导相关基因，神经细胞离子转运相关基因，神经递质相关基因，突触形成及突触功能基因及相关的细胞黏附分子基因。其中相当部分与精神分裂症、双项情感障碍涉及的基因相同，提示这几种疾病可能是一种与突触发育、功能异常有关的一类疾病。1、神经元迁移相关基因神经元的运动和迁移是神经发育的基方式之一，神经元精确的定位以及以正确的类型相互联系，是神经发育的重要特点。人类大脑皮层发育的过程中．神经元生成时间与它在皮层中的最终定位存在着系统关联，神经元迁移在时问和空间上受到严格而精确的基因调控。若调控基因出现异常，则可能导致神经错构，引致孤独症、癫痫、无脑回畸形等神经系统疾病。几项连锁分析研究发现孤独症基因有可能在7q21-32区域，染色体易位也在此区域，并且部分基因与语言障碍基因有交叉。这些基因与皮层发育过程中的神经元定位、移行密切相关。（1）MET基因：位于7q31区，是一个原癌基因，编码酪氨酸激酶受体，参与神经细胞的生长与建构；多个样本孤独症病例发现其C等位基因有过剩传递的现象，一些孤独症尸检病例中也发现其皮层组织MET蛋白含量降低。（2）RELN基因：位于7q22上，编码的RELN是一个大分子的糖蛋白，其功能在大脑皮质、海马、小脑和脑干结构的发育中主要负责神经细胞的迁移、定位和产生神经连接。有研究发现RELN基因的5端非编码区片段重复多态性与孤独症显著相关。（3）FOXP2基因：FOXP2基因定位于染色体7q31。在胎儿和成人脑中高表达，参与人类语言功能的发育。FOXP2的编码产物作为一种调控因子，可诱导大脑神经元迁移后分化；突变后影响了个体言语能力的发展。（4）NRP2基因：位于2q34。NRP2已经证明可引导轴突并控制神经细胞迁移。还可将皮质和纹状体的信息整合并传送到目的地。通过对169个汉族的孤独症患者家系的队列研究发现，孤独症与NRP2基因的变异有关。2、细胞内信号转导相关基因•一些经典的细胞内信号转导通路的异常也与孤独症相关。这些信号基因编码的蛋白质参与包括新陈代谢、成长、发育、生存等重要生理过程的信号传导。最新的研究表明抑癌基因PTEN，TSC1／2，NFI可抑制PI3K／Akt／mTOR通路。这是一个经典的信号传导通路。参与细胞增殖、凋亡、分化、迁移等的调节，该通路与突触的异常增长速度有关。这些抑癌基因已证实与结节性硬化症、神经纤维瘤病等发育障碍有关．对于那些患单基因遗传病伴有孤独症表型的病人，其孤独症样症状与此类基因密切相关。（1）PTEN基因：为肿瘤抑制基因，主要防止失控的细胞生长和分裂，在一些孤独症及头围异常增大的患者中证实存在PTEN基因的突变。部分孤独症儿童头围在妊娠晚期及大脑发育头几年的异常增大，被认为与大脑白质的异常增生有关．很可能与突触发育过程中，突触修剪异常有关。（2）TSC1/TSC2基因：同属于抑癌基因，位于9号染色体，突变后可导致结节性硬化症(TSC)，临床表现为全身多器官良性肿瘤及脑部特征性病变，可有认知发育迟缓、癫痫等，其中15％一60％有孤独症样症状。（3）NFI基因：NFl编码的Neurofibromin是一种肿瘤抑制蛋白。具有Ras-GTP酶活性，从而抑制MAPK激酶(丝裂原活化蛋白激酶)和PI-3激酶(磷脂酰肌醇3激酶)途径，突变可导致多发性神经纤维瘤，部分患者可有孤独症表现。3、神经细胞离子转运相关基因神经细胞间离子转运的异常也参与到孤独症的病因中。目前的研究已表明，几个电压门控和配体门控离子通道相关的基因突变，可导致调节神经元兴奋性的Ca2+信号异常。此外，钙离子还调节突触形成和树突的发展密切相关的信号蛋白，这些基因都和孤独症密切相关。（1）STK39基因：STK39基因编码丝氨酸／苏氨酸激酶在大脑中充分表达，与细胞分化、转化和扩散有关，并调节离子转运体。STK39基因的单核苷酸多态性rsl807984(P=0．007)有传递过剩现象，以及两个单核苷酸多态性片段(rsl517342，P=0．012和rs971257，P=0．030)和单体型(P=0．003)与孤独症显著相关。（2）CACNAIG基因：17q21在男性病人家族(maleprobands，MO)中被发现与孤独症显著相关Ⅲ。CACNAIG基因位于17号染色体上。CACNAIG可调控神经细胞的兴奋性，与其他和孤独症相关联的基因一起负责调控细胞内外的钙离子。而钙离子可激活脑部神经细胞．细胞内外电解质离子的不平衡会导致神经突触连接时过度活跃，从而导致与发育障碍相关问题。4、神经递质相关基因与神经递质相关的基因，既包括与神经递质合成有关的基因，也包括与递质受体有关的基因。目前已知孤独症的发病主要与谷氨酸、γ-氨基丁酸、催产素、5-羟色胺等神经递质相关。（1）谷氨酸相关基因SLC25A12基因：SLC25A12基因为Ca2+依赖性线粒体天冬氨酸／谷氨酸载体(AGC1)基因，位于2q24区域。所编码的AGC1是线粒体特有的蛋白质，它的异常会影响线粒体的功能及ATP的合成，从而间接地影响神经元的功能；在孤独症患者中也发现有线粒体功能异常及部分呼吸链的阻断。其单核苷酸多态性片段与孤独症显著相关。（2）γ-氨基丁酸相关基因GABAA和UBE3A基因：染色体15q11-13包含了一组与哺乳动物神经正常发育密切相关的印迹基因，主要包括GABAA和UBE3A。γ-氨基丁酸受体基因组(GABAA)它主要负责编码GABRB3、GABRA5、GABRG3受体亚单位。γ-氨基丁酸为兴奋性神经通路的抑制性神经递质，并且在神经发育的早期就有表达。UBE3A它是位于15q11-13的另一个基因，来源母系，主要在人类的大脑中表达。来自母系的15q11-13基因的重复或过度表达，会造成15q11-13相关孤独症。（3）催产素受体基因OXTR与催产素释放相关CD38基因：催产素不仅促进子宫平滑肌收缩及产后乳母产乳；还广泛作用与大脑边缘系统，对依恋的形成、社交、认知功能都有影响。许多研究均显示，催产素神经通路异常可以解释孤独症的许多方面如重复行为、认知障碍、神经发育的改变等。其受体基因OXTR位于3p25.3。研究表明OXTR单核苷酸多态性片段rs2254298与儿童孤独症的发病有关。而CD38作为一种细胞膜糖蛋白，在催产素的释放过程中发挥重要作用，CD38基因位于4p15，其多个单核苷酸多态性与孤独症相关。5、突触形成和突触功能基因及相关的细胞黏附分子基因突触是连接神经元之间的桥梁，各神经元之间通过突触连结成网，进行信息的交换和储存。在大脑发育的早期，突触迅速形成和成熟。无用的突触被剪修掉。而且突触的可塑性被认为是学习和记忆形成的基础。研究发现一些突触功能基因异常及其相关的细胞黏附分子基因异常与孤独症显著相关，表明，突触稳态异常是孤独症的一个重要危险因素。（1）神经配蛋白家族(Neuroligins)与Neurexins家族：基因NLGN3／4，SHANK3均属于神经配蛋白家族，NRXNI及CNT-NAP2