3.糖尿病的定义及发病机制

糖尿病的定义及发病机制内蒙古包钢医院内分泌科孙春梅Page2糖尿病的定义及危害糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷(或)胰岛素作用缺陷而引起。除碳水化和物外,尚有蛋白质,脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害，导致眼,肾,神经,心脏,血管等组织的慢性进行性病变,引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒,高渗昏迷等。本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高。因此，应积极防治。Page3糖尿病的定义及危害糖尿病的病因尚未完全阐明。目前公认糖尿病不是单一病因所致的疾病，而是复合病因的综合征。发病与遗传、自身免疫及环境因素有关。从胰岛B细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应，在这整体过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。Page4糖尿病的定义及危害糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高，人口老化，生活方式的改变而迅速增加。据世界卫生组织（WHO）估计，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这一数字降增加一倍。1979—1980年我国第一次调查成人患病率为1%，1994—1995年第二次调查成人患病率为2.5%，另有糖耐量减低（IGT）者2.5%。估计我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第2位（第1位为印度，第3位为美国），2型糖尿病（T2DM）的发病正趋向低龄化，尤其在发展中国家。近年发现T2DM在儿童中的发病率升高。糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病。对社会和经济带来沉重的负担。Page5糖尿病的定义及危害糖尿病的危害极大，为此卫生部早于1995年制定了国家糖尿病防治纲要以指导全国的糖尿病防治工作，并于2003年11月启动中国糖尿病指南的推广工作。Page6糖尿病的发病机理和自然史糖尿病的病因和发病机制较为复杂，至今未完全明了。在不同类型糖尿病之间，其病因不尽相同。即使在同一类型中也各异，存在着异质性。总的来说，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。Page7糖尿病的发病机理和自然史一.1型糖尿病:目前普遍认为T1DM的发生,发展可分为6个阶段。(一).第1期：遗传学易感性人类HLA位于第6对染色体短臂上，是一组密切联系的基因群。研究发现T1DM与某些特殊HLA类型有关。Page8(一).第1期：遗传学易感性易感基因的研究发现只能解释部分T1DM家族的聚集性。在不同种族或不同研究人群中，T1DM易感基因相关位点间的相互作用不尽相同。此外作为多基因病（又称复杂病），易感基因只能赋予个体对该病的易感性，但其发病常依赖于多个易感基因的共同参与及环境因素的影响。Page9糖尿病的发病机理和自然史（二）.第2期：启动自身免疫反应目前认为某些环境因素可启动胰岛B细胞的自身免疫反应，细节未明。而病毒感染是最重要的环境因素之一，已知与T1DM有关的病毒有柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒和脑炎心肌炎病毒等。Page10（二).第2期：启动自身免疫反应许多有关报道主要围绕动物实验和一些地区病毒感染流行后糖尿病患病率增高，以及在糖尿病患者群中某些病毒抗体阳性率或滴定度高于非糖尿病患者群。人类对病毒诱发糖尿病的易感性受遗传控制，1型易感基因对糖尿病的发生是必需的，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也可能损伤胰岛组织后诱发自身免疫反应，进一步损伤胰岛组织引起糖尿病。Page11（二).第2期：启动自身免疫反应还有报告发现由于新生儿胃肠道屏障功能还未完善，若出生后用牛奶或牛奶的配方制品喂养，有些儿童以后发生T1DM的危险性增加。研究表明牛奶中有两种蛋白即牛白蛋白和酪蛋白，牛白蛋白与胰岛细胞中的一种成分ICA69有同源性，通过分子模拟作用使胰岛细胞失去免疫耐受，酪蛋白有A1和A2两种，动物实验也表明加入酪蛋白A1有可能引起糖尿病。此外，用较高热量的配方奶粉喂养婴儿有可能在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增加。Page12糖尿病的发病机理和自然史(三)第3期:免疫学异常目前认为T1DM在发病之前常经过一段糖尿病前期，这时患者的胰岛素分泌功能虽然尚维持正常，但由于处在自身免疫反应活动期，循环中会出现一组自身抗体，主要有三种：胰岛细胞自身抗体(ICAs),胰岛素自身抗体（IAA）,谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD65)。Page13(三)第3期:免疫学异常胰岛细胞自身抗体(ICAs)：新诊断的T1DM患者中80%ICAs阳性，在发病后6个月至3年后，其滴度逐渐降低或消失；新诊断为T2DM患者中，ICAs阳性率仅为1.5—8.3%，这些抗体阳性患者中，半数以上以后逐渐发展为需要胰岛素治疗，实际上可能也是T1DM。胰岛素自身抗体（IAA）：新诊断为T1DM的患者在胰岛素治疗前IAA阳性率为40—50%；在ICAs阳性的患者中，IAA的阳性率也高；但IAA的测定不能区分注射胰岛素后产生的胰岛素抗体。IAA也不是糖尿病患者体内的特异性抗体。它还可出现于胰岛素自身免疫综合征和自身免疫性甲状腺病的患者中。谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD6）：新诊断的T1DM患者中GAD65阳性率为60—96%，且更具敏感性，特异性强，持续时间长，有助于区分1型和2型患者，并提示应尽早应用胰岛素治疗。Page14糖尿病的发病机理和自然史（四)第4期：进行性胰岛B细胞功能丧失这一期的长短在不同病例差异较大，通常先有胰岛素分泌第1相降低，以后随着B细胞数量减少，胰岛分泌功能下降，血糖逐渐升高，最终发展为临床糖尿病。Page15糖尿病的发病机理和自然史（五)第5期：临床糖尿病此期患者有明显高血糖，出现糖尿病的部分或典型症状。在胰岛的病理学改变上，胰岛细胞主要剩下分泌胰升糖素的A细胞，分泌生长抑素的D细胞和分泌胰多肽的PP细胞，只有残存少量B细胞（约剩10%）分泌少量胰岛素。Page16糖尿病的发病机理和自然史(六)第6期：T1DM发病后数年，多数患者胰岛B细胞完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激物的反应，糖尿病的临床表现明显。Page17糖尿病的发病机理和自然史二.2型糖尿病:T2DM有更明显的遗传基础。在发病年龄、发病机制和治疗上均有不同。其危险因素包括老龄化，现代社会西方生活方式（体力活动减少，超级市场高热量方便食品，可口可乐化等）以及肥胖。目前认为T2DM的发生、发展可分为4个阶段。Page18糖尿病的发病机理和自然史（一）遗传易感性：多年来，通过一系列研究包括孪生子的发病共显性研究，家族聚集发病情况，高患病率人群患病情况调查以及有相同环境条件的不同种族发病情况调查，一致认为T2DM有较强的遗传倾向，但细节未明。普遍认为它不是一个单一疾病，可由多基因变异引起，在病因和表现型上均有异质性，临床上所见的T2DM病例可能是一个混合群。Page19糖尿病的发病机理和自然史（一）遗传易感性：此外，其发病也与环境因素有关，包括人口老龄化，营养因素，中心性肥胖（又称腹内型或内脏型肥胖），体力活动不足，都市化程度，子宫内环境以及应激，化学毒物等。子宫内环境不良可致胎儿体重不足，而低体重儿在成年后发生糖尿病及胰岛素抵抗的机会大增。Page20糖尿病的发病机理和自然史（一）遗传易感性：此外，“节约基因型”学说认为，人类在进化、生存斗争中，逐渐形成“节约基因”，使人在食物不足的环境下节约能量，以适应恶劣环境，当食物充足时，此基因继续起作用，过多能量堆积使人肥胖，致胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，成为诱发糖尿病的潜在因素之一。Page21糖尿病的发病机理和自然史（二）胰岛素抵抗和胰岛B细胞的功能缺陷：胰岛素抵抗是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷(包括两者的相互作用)是T2DM发病机制的两个要素，在不同患者两者的程度有差别。在同一患者的不同时候两者的程度也有波动，两者在T2DM发生前多年即已存在。Page22（二）胰岛素抵抗和胰岛B细胞的功能缺陷：胰岛素抵抗可引起一系列后果，由于胰岛素对其靶细胞组织的生理效应降低，胰岛素介导下骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的摄取、利用或储存的效力减低。同时对肝葡萄糖输出（HGO）的抑制作用减弱，HGO增加，为克服这些缺陷，胰岛B细胞代偿性分泌更多胰岛素（高胰岛素血症）以维持糖代谢正常。但随着病情进展，仍然不能使血糖恢复正常的基础水平，最终导致高血糖。Page23（二）胰岛素抵抗和胰岛B细胞的功能缺陷：另一变化是胰岛素分泌异常。正常人静脉注射葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰，早期分泌高峰（第一相）出现在头10分钟，随后迅速下降，如继续维持滴注葡萄糖，在随后的90分钟逐渐形成第二个高峰，胰岛素分泌率持续增长，达平顶后维持一段时间。T2DM患者胰岛素分泌反应缺陷，第一分泌相缺失或减弱，第二个胰岛素高峰延迟，并维持在较高浓度而不能恢复到基础水平，因而有些患者在此阶段可出现餐后低血糖。随着病情进展，血糖可逐渐升高。Page24（二）胰岛素抵抗和胰岛B细胞的功能缺陷：开始时，餐后高血糖刺激的胰岛素水平升高能使空腹血糖恢复正常，但随着胰岛B细胞功能缺陷的发展，会发展为空腹高血糖。持续高血糖的刺激促进高胰岛素血症的发展，使胰岛素受体数目下降和（或）亲和力降低，加重胰岛素抵抗。也有一些病例，随着严重高血糖的发展，血胰岛素水平下降，胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷哪一个为原发，以及基因缺陷在这种情况下的作用目前尚未完全明了。目前大多数认为胰岛素抵抗早已存在，但B细胞缺陷不能代偿时才出现T2DM。Page25（二）胰岛素抵抗和胰岛B细胞的功能缺陷：有研究指出，从血糖升高至出现临床症状的期间平均长达7年。此期间对糖尿病的初级预防很重要。生活方式改变，均衡饮食，提倡体力活动，改变不良环境因素均有助于延缓糖尿病的发生，降低患病率。Page26糖尿病的发病机理和自然史（三）IGT和IFG：IGT（糖耐量减低）是葡萄糖不耐受的一种类型，现普遍将其视为糖尿病前期。IFG（暂译为空腹血糖调节受损）指一类非糖尿病性空腹高血糖，其血糖浓度高于正常，但低于糖尿病的诊断标准。Page27（三）IGT和IFG：IGT和IFG两者均代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态。两者有不同的患病率、发病机制和病理生理。正常空腹血糖的维持取决于有足量基础胰岛素分泌能力，以及肝对胰岛素足够的敏感性以控制肝葡萄糖输出。这种代谢机制异常则表现为IFG。Page28（三）IGT和IFG：在糖负荷（口服葡萄糖耐量试验）过程中，对碳水化合物吸收的正常反应是既要抑制HGO，又要加强肌肉和肝对葡萄糖的摄取。这需要胰岛素的释放迅速增加，以及肝和肌肉对胰岛素有足够的敏感性。IGT与外周组织胰岛素抵抗有关，尤其在骨骼肌（餐后葡萄糖转移后的主要储存部位）。目前认为IGT和IFG均为发生糖尿病的危险因素，是发生心血管病的危险标志。Page29糖尿病的发病机理和自然史（四）临床糖尿病：此期可无明显症状，或逐渐出现代谢紊乱症状群，或出现糖尿病并发症的表现。血糖肯定升高，并达到糖尿病的诊断标准。Page30谢谢