第4章 制剂工程原理1

111Chapter4制剂工程原理制药工程原理与设备宋靳红E-mail:[e-mail]233第四章制剂工程原理药品有效成分的精确含量，即药品质量的均匀性和稳定性是与生产工艺过程密切相关的。药品认证规范要求制药企业依据规定只能采用确定的工艺生产一种药品，任何微小的变动都可能引入很多的不确定因素。如果缺乏对制剂生产过程的了解，我们就只能凭借经验来指导工作，也就是凭借经验将处方化的信息运用到大规模常规生产中。对药品加工过程特性的认识和控制是极其重要的。444第一节药物制剂关键技术1第二节粉体的流动与混合2第三节流体的流动与混合344第四节药品的冻干过程Chapter4制剂工程原理554.1药物制剂关键过程药物制剂过程就是将原料药与各种辅料的混合物经过物理形态等转变为药剂。药物制剂关键过程有：混合、（扩散、渗透）溶解、制粒。典型的【固体制剂】生产各环节中都运用到了粉末技术，生产过程经历了制粒，整粒和成型。【液体制剂】过程相对简单一些，主要是药物的溶液的配制，且基本离不开混合和溶解以及过滤；【中药制剂】通常需要有浸出提取工序。固体制剂过程也有混合、扩散、渗析和溶解（熔融）.66固体制剂流程中运用粒子化技术的操作包括：配制粒子的悬浮和溶解，结晶粉碎、过筛颗粒化（结晶、流化床干燥、颗粒包衣、湿法制粒）干混、团块的分散粉末和颗粒的转运滚轮的压制、压片、胶囊填充、片或胶囊的包衣4.1药物制剂关键过程77在药物合成和制剂过程中，存在着分子、纳米/微米、颗粒（含气泡、液滴）、聚团、设备和工厂在内的六种尺度。分子尺度：微观混合，因分子碰撞、成核和速度的涨落而引起的分相，分子碰撞产生的传递。设备尺度：将引起分相的多态行为和突变，通过返混、扩散和分级实现传递。纳米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附与固着，纳米和微米的团、簇分相，微孔微隙中的物质交换引起的传递，小尺度流动。4.1药物制剂关键过程88分子尺度纳米和微米颗粒（含气泡、液滴）、聚团（非均匀结构）设备尺度4.1药物制剂关键过程99任何一个微观混合过程，必须经过各种尺度的调调控，才能在设备尺寸上达到理想的均一性。对【药物制剂】的混合过程的任何调控通常都在设备尺度上进行，然后，通过多尺度过程将这一调控的作用传递到微观尺度水平上，才能最终对混合过程施加影响。4.1药物制剂关键过程10104.2粉体的流动与混合药物粉体的混合是药物制剂工程的重要单元操作，通过机械的或流体的方法使得不同物理性质(如粒度、密度等)和化学性质(如成分等)的颗粒在宏观上分布均匀。虽然在药物加工过程中的各粉末组分的重量是固定的，但是，可以通过改变组分的形态实现其流变学性质变化，从而达到对药物一些性能的影响。11114.2.1粉体及其流动一、粉体及其流体药物粉体：制剂过程中的药物粉体通常是原料药与多种辅料构成的混合体，每个微粒在混合粉末中能自由移动。粉体流体：粉末加工过程所涉及流体分为“自由流体”和“黏性流体”两类。“粉体自由流体”：粉末具有平滑的运动平面而可以自由运动。缺点是分散不稳定，组分容易分离。“粉体黏性流体”：粉末表面不规则而无法自由运动，在加工过程中，“黏性流体”混合粉体的固有结构必须要被破坏，这样微粒个体才有机会迁移而使混合均匀。12124.2.1粉体及其流动一、粉体及其流体粒径较大(50μm)的微粒，其重力远大于微粒间其他作用力，可以保持自身自由运动——“自由流体”粒径较小的微粒，微粒间作用力占主导地位，很难维持自由运动——“黏性流体”。制剂加工时，借助极性小分子溶剂将药粉和辅料黏合在一起限制其自由流动，目的：1.湿法制粒可使难溶性药物表面产生亲水性；2.压片和使用前限制药粉流动使其具有良好均匀性，改善药物溶出和生物利用度。1313流动性是粉体重要性质之一，对药物制剂工作有重要意义。散剂分包、胶囊剂灌装、片剂分剂量等操作都要求原料具有良好的流动性保证分剂量准确。粉体流动性取决于物质本身的特性以外，还受很多因素影响，如果流动性不好，可能由于：①形态不规则的粒子间的机械力；②粒子间作相对运动时产生摩擦力；③粒子间因摩擦等而产生静电，载荷不同的电荷的粒子间的吸引力；药物或辅料在加工过程(如混合)中可带上电荷。4.2.1粉体及其流动二、粉体的流动性1414④粒子表面吸附着一层水，因此而有表面张力以及毛细管引力；有时其它加入其他成分也会对其流动有影响。⑤粒子间的距离近时的分子间引力(范德华力)。⑥粉体流体物性及混合设备对混合的影响。注：粉体的静电效应粉体的静电效应对硬化产物影响大。粉体若因静电而粘合，无法硬化，则难以进行其他步骤。压片过程常使用润滑剂，可改变颗粒之间的引力。药剂学中常用休止角和流速等描述粉体流动性质。4.2.1粉体及其流动二、粉体的流动性15151休止角(Angleofrepose)休止角(α)表示粉粒流动性的最常用的方法之一。使粉粒堆成尽可能陡的堆(圆椎状)，堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时，可将粉粒置于漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高为H，底部的半径为r，则:4.2.1粉体及其流动二、粉体的流动性tanα=H/r16161休止角测定方法a.固定漏斗高度法：倒完微粒后测定底面半径b.固定圆锥底法：底面固定，稳定后侧高度c.倾斜箱法：粉粒平铺于矩形盘中，一端抬起，测量粉粒开始流动时的倾斜角d.转动圆柱体法：圆柱体装粉粒半满，水平方向滚动，测定粉粒表面与水平夹角。一般认为当粉粒的休止角小于30°时，其流动性良好，休止角大于40°的流动性不好。4.2.1粉体及其流动二、粉体的流动性17172流速流速是指单位时间内粉粒由一定孔径的孔或管中流出的速度，流速是反映粉粒流动性的重要方法之一。休止角和流速之间有相关性，一般认为休止角小于40°时，粉粒可通过孔或管而自由流出。W——流速ρb——粉粒的堆密度D0——孔的直径α——休止角5.205.0231DKWb4.2.1粉体及其流动二、粉体的流动性1818二、粉体的流动性流动性可用100g检验品流经不同口径漏斗所需的时间。临界流通口径是粉体刚好流过的最小口径。现行欧洲药典用质量/时间的方法进行比较，而采用单位体积和时间的比值来衡量测定结果和实际相符。粉体流动性主要与重力、空气阻力、颗粒间相互作用力（范德华力、毛细管引力和静电力）。影响流动性的因素：密度、粒径分布、粒子形态特征和颗粒间相互作用。4.2.1粉体及其流动19194.2.2粉体的混合原理与过程一、混合方法片剂生产中主药粉和辅料需要经过多次混合过程。固体粉粒的混合按混合机制，一般有以下三种形式：对流混合：离子群较大，位置移动扩散混合：相邻粒子交换位置，局部混合剪切混合：相互滑动、撞击、压缩、拉伸粉体混合过程的三种混合模式a扩散b对流c剪切20204.2.2粉体的混合原理与过程一、混合方法固体制剂过程常见的混合方法有：搅拌混合：物料置于容器中，适当器具搅拌混合研磨混合：各组分置于乳钵或球磨机中研细混合过筛混合：各组分初步混合后过筛通过后混合影响混合操作因素•转速、混合时间•充填量、装料方式、混合比•物料的理化性质（粒径、形态、密度等）2121二、混合过程混合器混合作用就是给予物料以外力(重力、机械力等)使其各部分粒子发生运动。这些外力的性质、大小与数量取决于混合的方式、混合机工作部件的结构、混合速度以及物料量等。4.2.2粉体的混合原理与过程2222二、混合过程1混合过程粉体的混合过程大致可分为三个阶段：I对流混合阶段，混合进度很快；II对流与剪切共同作用阶段；混合速度有所减慢III扩散混合阶段，处于混合与分离的平衡状况，混合均匀度(成分标准偏差σ)在某一均值附近波动。典型的粉体混合动力学曲线4.2.2粉体的混合原理与过程2323左右（或称侧位）装粉上下装粉粉末的装载状况对第一阶段的混合影响很大：对于Ｖ形、双锥形这些对称面混合强度较弱的混合器应避免左右装粉，而要采用上下装粉。要根据粉末的特性选取合适的混合器和相应的工艺参数。工业上的混合过程是一种“随机事件”，也称为概率混合，所能达到的最佳程度称为随机完全混合。242425252混合状态的描述总体和个体：数理统计所研究的对象的整体称为总体。总体内的一个单位称为个体。样本：总体的一部分叫做样本或叫样品。描述混合均匀度的成分标准偏差σ：能够反映粉体混合的质量，它是以样品的统计学检验为基础的。σ值变化越小，混合体质量越好。标准偏差又称标准离差或标准。4.2.2粉体的混合原理与过程二、混合过程26262混合状态的描述①样品均值：抽出一个样本(一组样品，样品个数Ns)，得到一批数据，每组数据算术平均值称为“样品均值”，用x表示：4.2.2粉体的混合原理与过程二、混合过程②标准偏差：标准偏差是用以表示数据波动幅度的一种方法，也称为均方差根：2727②标准偏差S—样本的标准偏差；Ns—数据数量（样品个数Ns）；xi—每个数据的数值；x—样本均值。对于样本，标准偏差用S表示，样本均值用x表示。根据数理统计原理，在计算总体的标准偏差时，用n或表示。式中μ为总体的数据均值。当Ns值很大，即样本的观察数值很多时，就比较接近或代表了总体，S值同n值就几乎相等了。4.2.2粉体的混合原理与过程28粉体或颗粒的混合均匀度是随混合器旋转次数变化而变化的，其混合均匀度可用Osama等的经验公式表示：2=R2+W02e-km2是实验混合物浓度方差；R2是完全混合时的方差；W0是某组分的质量分数；m是旋转次数；k是混合速率常数。粉体混合过程中组分变化的方差随混合时间呈指数下降。4.2.2粉体的混合原理与过程2混合状态的描述二、混合过程29对设有挡板的旋转容器，靠近其边壁处颗粒混合程度明显好于内部颗粒。R是无规混合的理想标准偏差，R可借助理论方程估算，对于相似粒子A、B二元混合体系有：随着旋转次数的增加，（2－R2）值减小。在高装填率时，（2－R2）值的下降幅度比低装填率的要小的多，且挡板的作用几乎不存在；但在低装填量的混合器中，挡板能够提高混合均匀度。sBBN12是混合体系中B粒子的体积分数；Ns是A和B样粒子总数B4.2.2粉体的混合原理与过程2混合状态的描述二、混合过程对于设有挡板的旋转容器，靠近边壁的混合程度明显好于内部颗粒。对于相似粒子A、B二元混合体系有：30例今有一药物结晶粉末与充填剂淀粉在一圆筒型混合器中混合，已知药物的加入量占粉体总量的5％（m/m），假设两者的密度相等、平均粒径相等，其混合速率常数k=0.8。试问：混合器需要旋转多少次才能达到（2－R2）值不超过10-4的混合效果？解：两者密度相等，平均粒径相等，故药物质量分数为0.05，由公式2=R2+W02e-km得2-R2=W02e-km=0.052e-0.8m=10-4计算得m=4.02即混合器需要旋转4~5次能达到（2－R2）值不超过10-4的混合效果。4.2.2粉体的混合原理与过程31314.2.3混合设备的结构与性能⊙根据机器的构造:容器旋转型——依靠混合容器本身的旋转、固体粒子在容器内实现混合容器固定型——依靠叶片、螺旋推进器或气流等产生的搅拌作用实现混合⊙根据操作方式：间歇式——容易控制混合质量，适用于固体物料的配比及种类经常改变的情况连续式——缩小混合器有效容积，要求混合物料有较恒定的组成⊙按粉体受力作用原理：重力式强制式3232一、重力式混合设备1.回转型混合器及其工作特性物料在绕水平轴(个别也有倾斜的)转动的容器内进行均化，借助容器的旋转运动实现混合。此类混合设备的借助容器的旋转运动实现混合，故又称为回转型混合器，转速为5~30转/分。按容器的外形而分为：圆筒式、鼓式、立方体式、双锥式、V式等。其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差较大的物料趋向偏析。回转型混合器可以处理自由流体和黏性流体粉末，但不能处理糊状物和面团状物料，而且混合效果并不理想。4.2.3混合设备的结构与性能3333V式混合器结构及其筒内物料运动轨迹示意图4.2.3混