高脂血症与高脂蛋白血课件

一：概念：•1：高脂血症：当血浆脂质浓度超过正常高限时称高脂血症（hyperlipemia）。•2：高脂蛋白血症：当血浆脂蛋白超过正常高限时称高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）。一：概念：•血脂为血液中所含脂类物质的总称。血液中的脂类主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和游离脂肪酸。血液中脂类含量与全身脂类总量相比只占极少的一部分，但它转运于各组织之间，往往可以反映出体内脂类代谢情况。•由于大部分脂质与血浆蛋白结合而运转全身，故高脂血症常反映于高脂蛋白血症。•正常成人血浆脂类含量相对稳定，有一定的波动范围。血脂水平也易受非疾病因素的影响，如某人平时空腹血脂正常，现在吃了猪油炒蛋，2小时后到医院去抽血查血脂，就会发现此时的血脂水平比平时空腹水平高出许多。但是这种膳食所造成的影响只是暂时的，通常在3～6小时之后血脂即趋于正常。短期饥饿也可因储存脂肪的大量动员，而使血脂含量暂时升高。这就不难理解您到医院检查血脂时，医生要求您在进完晚餐后，不要再吃其它东西，空腹12小时后再抽血了。•临床上分原发性和继发性，后者常见于未控制的糖尿病、粘液性水肿或甲状腺机能减退症、动脉粥样硬化、肾病综合症、胆汁淤滞性肝胆病、胆汁性肝硬化、脂肪肝、胰腺炎、痛风等疾病；前者罕见，属遗传性脂代谢紊乱性疾病。•无冠心病的成年人，理想的血清总胆固醇水平是低于5．2毫摩尔／升。越来越多的证据表明HDL一胆固醇的降低会增加冠心病的危险性。低水平的HDL-胆固醇（即低于0．9毫摩尔／升），被认为是冠心病的主要危险因素，而较高水平的HDL-胆固醇可保护人群不患冠心病，即HDL-胆固醇超过1．6毫摩尔／升为冠心病的负向危险因素。最近的研究表明，无论血清总胆固醇水平高或低，只要HDL-胆固醇水平降低，心血管疾病和脑血管疾病发生的危险性就会增加。•高甘油三酯血症是否为冠心病的独立危险因素一直存在争议。最近的研究表明，高甘油三酯血症是冠心病的独立危险因素。高甘油三酯血症与冠心病死亡或心血管事件（心绞痛、心肌梗塞）之间直接相关，或者在伴有低HDL-胆固醇水平时直接相关，或者在伴有低HDL一胆固醇水平时使这一相关性加强•高甘油三酯血症是脂蛋白代谢异常的一种反映，往往伴有HDL水平下降和小的致密的LDL水平升高。小的致密的LDL有更强的致动脉粥样硬化作用。此外，高甘油三酯血症时，往还伴有高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高凝状态。Stockholm的研究结果表明，用氯贝丁酯和烟酸治疗高甘油三酯血症后，冠心病死亡率的降低与血液中甘油三酯水平的下降呈显著相关。另一项降低胆固醇和动脉粥样硬化的研究也表明，用考来替泊和烟酸治疗三年后，血管造影证实的冠状动脉粥样硬化进展的延缓，仅见于甘油三酯显著降低的高甘油三酯血症治疗组。•ATPII报告将甘油三酯水平分为四级：正常水平，低于2．3毫摩尔／升；临界高水平，2．3～4．5毫摩尔／升；高水平，4.5～11．3毫摩尔／升；极高水平，超过11．3毫摩尔／升。甘油三酯处于临界高水平和高水平的患者，常常伴有导致冠心病危险性增加的脂质紊乱，如家族性复合型高脂血症和糖尿病性脂质紊乱血症。甘油三酯水平超过11．3毫摩尔／升的患者急性胰腺炎的危险性大大增加。•我国正常人血脂水平比相应年龄、性别的欧美人为低。•理想的血清甘油三酯水平是0．34～1．7毫摩尔／升。•血清甘油三酯水平＞1．7毫摩尔／升为高血甘油三酯水平。二：正常血脂和脂蛋白：•血浆中主要血脂成分有胆固醇、甘油三脂、磷脂及游离脂肪酸、和微量的类固醇激素及脂溶性维生素等。•我国正常人血脂浓度比相应年龄性别的欧美人为低。我国正常人空腹血浆中主要脂质浓度：血脂胆固醇mg/dl甘油三脂磷脂游离脂肪酸mg/dlmg/dluEq/L脂蛋白%总胆固醇胆固醇酯aß110—200约占110-200约占总胆固醇20—110110—210200—60030—4060—70正常值(2.82—5.17mmol/l)的2/3(0.23-1.24mmol/l)(1.42-2.71mmol/l)230160最高值5.95mmol/l1.81mmol/l•血脂浓度受多种因素影响，胆固醇及甘油三脂随年龄而增长，至60岁达到高峰，后稍下降；•女性胆固醇稍高于男性，尤其在经前期、妊娠期和绝经期后较平时为高；•高脂肪餐后常暂时升高，常多进荤食比长期素食者为高，多食动物油或富含胆固醇食物者血胆固醇常增高，多食糖类者甘油三脂常较高；•多种激素、精神因素及药物等因素和遗传因素也同样影响血脂浓度。•血浆中脂质除游离脂肪酸和白蛋白结合外，其余均与球蛋白结合成水溶性脂蛋白，才能在血循环中运转全身。根据超速离心及纸上电泳或醋酸纤维电泳等分析，可将脂蛋白分为四类：•1：高密度脂蛋白（HDL）：即a脂蛋白•2：低密度脂蛋白（LDL）：即ß脂蛋白•3：极低密度脂蛋白（VLDL）即前ß脂蛋白•4：乳糜微粒（CM）正常人血浆脂蛋白分类及其理化特性脂蛋白密度分子大小化学成分蛋白质胆固醇甘油三脂磷脂乳糜微粒CM＜0.96800—500014905极低密度脂蛋白0.96—1.006VLDL（前ß）250—60010156015低密度脂蛋白1.006—1.063LDL（ß）200—2502050525高密度脂蛋白1.063—1.210HDL（а）65—954525525•禁食12—14小时后血中无乳糜微粒，CM仅见于进食含脂的食物后，内含外源性甘油三脂为主，约占90%，颗粒最大，密度最低，漂浮水面，放置4℃冰箱过夜可上浮成奶油样盖；•VLDL主要在肝合成，为内源性甘油三脂，约占60%，颗粒较CM小得多，密度较高，当血浆中含量升高时可使血浆均匀混浊，但不上浮成盖；•LDL系VLDL的降解产物，其颗粒较VLDL更小，密度更高，主要含内源性胆固醇，不引起血浆混浊，约占50%；•HDL主要在肝和肠合成，颗粒最小，密度更高，主要含蛋白质，约占45%，其次为胆固醇和磷脂，各占25%；•LDL和HDL尚分亚组，LDL可分7组以上；HDL可分为HDL1、HDL2、HDL3、HDLC等，各亚组的代谢过程、生理功能和病理意义各不相同•此外，在病理情况下，尚有异常的脂蛋白，如“漂浮ß脂蛋白”，又称“阔ß”（ß-VLDL），其密度为1.006，超速离心16小时即行漂浮，纸上电泳表现为“阔ß”带，见于Ⅲ型高脂蛋白血症（常属家族性）及未控制的糖尿病和罕见的家族性HDL缺乏（Tangier病）。三：脂蛋白代谢•在概述脂蛋白代谢前应了解有关载脂蛋白（apoprotein简称Apo）、细胞脂蛋白受体和有关的酶。（一）载脂蛋白：Apo•指脂蛋白中蛋白质部分。•据目前所知已有几十种之多，其中重要的有ApoAⅠ、AⅡ、AⅣ、B48、B100、CⅠ、CⅡ、CⅢ、D、E、F、G、Lp(a)多肽等。其中的AⅠ、AⅡ、CⅠ、CⅡ、CⅢ、EⅠ氨基酸顺序已阐明。在各种脂蛋白代谢中有不同分布和特异功能，概括起来有下列四种功能：•1：为维持脂蛋白分子结构和理化特性所必需的重要组成部分；在各种脂蛋白代谢中有不同分布和特异功能，概括起来有下列四种功能：•2：与脂质结合后成水溶性物质，方能运转全身，至各组织利用作为细胞结构的成分或产生能量，并维持体内各组织间脂质水平稳定性；在各种脂蛋白代谢中有不同分布和特异功能，概括起来有下列四种功能：•3：参与酶活动的调节，如•ApoAⅠ为卵磷脂胆固醇转酰酶（LCAT）的激活剂，ApoCⅠ亦为LCAT的激活剂；•ApoAⅡ为LCAT的抑制剂；•ApoCⅡ则为脂蛋白脂酶（LPL）的激活剂，•CⅢ为LPL的抑制剂。在各种脂蛋白代谢中有不同分布和特异功能，概括起来有下列四种功能：•4：参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应，如•Apob48在肠壁内合成，对新生的CM及CM的残骸运转至肝脏而与细胞受体B、E结合有重要作用；•B100在肝内合成，与VLDL、LDL的运转至周围组织与细胞LDL受体结合亦有重要作用。•载脂蛋白是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。•载脂蛋白A所载的主要脂蛋白为高密度脂蛋白。载脂蛋白都能激活血浆脂蛋白代谢过程中的卵磷脂-胆固醇酷基转移酶，而该酶使新生的高密度脂蛋白转变为成熟的高密度脂蛋白。血清中载脂蛋白的正常含量为1．0～1．6毫摩尔／升。如果载脂蛋白的含量下降，提示可能发生动脉粥样硬化。•血清中载脂蛋白B的正常含量为0.6～1．1毫摩尔／升。载脂蛋白B所载的主要脂蛋白为低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白。载脂蛋白B可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，如果载脂蛋白B的含量增高，则表明可能存在动脉粥样硬化。（二）细胞脂蛋白受体及其与LDL等结合后进入细胞内的代谢：•自1979年Goldstein和Brown首先描述平滑肌细胞及成纤维细胞表面具有与LDL特异性结合的受体后，这些受体已被分离、提纯、制成抗体。目前已知人成纤维细胞可制造LDL受体，视需要摄取胆固醇量而定，最多时达20000个；在电镜下观察，培养的人成纤维细胞可以见到LDL受体位于细胞浆膜外的小窝，约占细胞表面的2%，内涵50—80%的受体。可与人LDL中ApoE和ApoB结合，尤以E的结合为多，约20倍于B。近年来已明确了血管内皮细胞上有LDL受体和VLDL受体，接受血循环中的血脂而沉积于血管壁内，是形成动脉粥样硬化的物质基础，并且是动脉粥样硬化发病机理中重要组成部分•LDL与受体结合后的结合物进入细胞内受溶酶体中酸性脂酶水解，使胆固醇分解成游离胆固醇和脂酸，游离胆固醇在微粒体中激活酯酰胆固醇酯酰转移酶（ACAT），使胆固醇再合成新生胆固醇酯而储藏于胞浆中，同时还抑制胞浆内HMG、CoA还原酶，促进胆固醇合成和抑制LDL受体继续摄取LDL。进入胞浆的LDL受体蛋白又循环至胞膜再形成胞膜小窝。如是川流不息可使许多组织细胞充分利用血循环中的LDL和VLDL中的脂质，又可维持细胞内外脂代谢和细胞本身结构与功能的稳定性。防止细胞内外胆固醇堆积而引起高胆固醇血症和细胞内胆固醇过多沉积。•此外，肝细胞表面有能识别含ApoE的脂蛋白受体，称E受体，能清除乳糜微粒代谢残骸及ß-VLDL。•巨嗜细胞表面有“清道夫”受体，能吞噬吸附带负电荷的分子，如变形的异常HDL。(三)脂蛋白代谢中的主要酶•1：脂蛋白脂酶（LPL）由实质性细胞如脂肪、心肌、骨骼肌、肾等合成和分泌。•特点：LPL含碳水化合物，合成时需胰岛素，故糖尿病病人体内易缺乏LPL。•ApoCⅡ是LPL的激活剂；ApoCⅢ是LPL的抑制剂；•作用：在毛细血管内皮细胞上，和酸性粘多糖结合，起催化CM和VLDL中甘油三脂的水解作用，形成较小分子的残骸。•2：肝甘油三脂脂酶：（LP）存在于肝和肾上腺血管内皮细胞中，由肝素释放入血。•作用：促使CM和VLDL代谢产物ß-VLDL和IDL进一步水解；•水解HDL中磷脂分子中脂酸-甘油键，使HDL2转化为HDL3•3：卵磷脂胆固醇转酰酶（LCAT）由肝合成分泌入血•作用：是HDL成熟过程中的催化剂（四）脂蛋白代谢过程•CM仅出现于进食油脂食物后；•正常人禁食12—14小时后由于LPL等酶的水解作用，血循环中无乳糜微粒；•CM经消化吸收，在肠壁细胞中脂质被酯化，并于Apo.B48、ApoAⅠ、ApoⅡ、ApoⅣ结合，形成原始或新生乳糜微粒，然后经淋巴进入血流，在此过程中，此种乳糜微粒又接受来自HDL的Apo.E和Apo.C，经LPL水解，部分甘油三脂被分解为游离脂肪酸与白蛋白结合，大部分进入组织被利用产生能量，同时（几乎全部）将Apo.A及部分Apo.C转移至HDL，于是微粒变成很小的残骸。•此种残骸含有较多的胆固醇与Apo，尤其是Apo.B48、Apo.E和Apo.C。在电泳时出现在ß位故称ß-VLDL。部分残骸中甘油三脂水解较多，离心时在VLDL和LDL之间，称中密度脂蛋白（IDL）。这些残骸主要在肝内分解，由肝细胞上E及B100受体结合后经溶酶体分解。部分残骸则由肝内巨嗜细胞（清道夫细胞）所吞噬。胆固醇经分解后部分游离胆固醇经胆小管进