PEGGCSF中国专家共识解读 - 更新版

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）临床应用中国专家共识解读中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中华医学会血液学分会（CHS）白血病·淋巴瘤学组国内首个PEG-rhG-CSF共识国内首个PEG-rhG-CSF共识PEG-rhG-CSF详解PEG-rhG-CSF的规范适应症01中国近年癌症发病率中国2000-2011癌症发病率及死亡率1.ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015[J].CA:acancerjournalforclinicians,2016,66(2):115-132.2015年中国新增癌症发病率（千人）34%15%13%13%9%7%5%4%FN是癌症患者第一急症EUROPEANONCOLOGY2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5FN定义为：单次体温(口表)≥38.3℃或≥38.0℃持续1h以上，ANC1.0×109/L化疗粒缺粒缺伴发热（FN）复杂感染延长住院时间死亡发热美国感染病学会（IDSA）指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染进展非常快。•评估化疗方案FN发生风险为重中之重•一级预防、二级预防、治疗、动员等合理应用PEG-rhG-CSF有明确指南说明•多个权威机构均重视PEG-rhG-CSF的规范应用•CSCO等博采众长，制定了首个PEG-rhG-CSF临床应用中国专家共识指南重视PEG-rhG-CSF的规范应用博采众长PEG-rhG-CSF详解国内首个PEG-rhG-CSF共识PEG-rhG-CSF详解PEG-rhG-CSF的规范适应症02CFDA批准齐鲁制药有限公司新瑞白（PEG-rhG-CSF）上市PEG-rhG-CSF研发史rhG-CSF的第一个适应症（非髓细胞恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性化疗时预防FN发生）在美国注册超过70个国家批准rhG-CSF用于骨髓移植、重度CN、AA、MDS以及为移植进行的造血干细胞动员FN被一致认为是肿瘤患者死亡的常见原因发现粒细胞刺激因子（rhG-CSF）能够刺激中性粒细胞生成FDA批准Amgen公司PEG-rhG-CSF上市，商品名Neulasta®中国、日本批准了PEG-rhG-CSF临床应用SFDA批准齐鲁制药有限公司瑞白（rhG-CSF）上市80年代初期80年代中期1991年1991年1999年2002年2012年2015年rhG-CSFrhG-CSF70瑞白Neulasta®新瑞白PEG-rhG-CSF药理特征ClinPharmacokinet2011;50(5):295-306rhG-CSF蛋白N末端共价结合20KDa聚乙二醇链PEG-rhG-CSF药物生物稳定性更强，不易被酶水解免疫原性与抗原性降低，不易产生中和抗体特点长效G-CSF普通G-CSF优势清除方式在血液中清除受ANC的介导肾小球过滤清除+ANC介导清除机体自我调节清除机制，更加智能高效半衰期血浆半衰期47-72小时血浆半衰期1.3-4.7小时一个化疗周期一次用药即可血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大更有效预防FN，减少3、4度粒细胞减少的持续时间给药频率每个化疗周期仅注射一次每天注射用药方便，患者依从性更好作用机制和代谢途径外源性CSFs中性粒细胞G-CSF与髓细胞表面受体结合G-CSF促进中性粒细胞分化成熟成熟中性粒细胞进入血液循环普通G-CSF肾小球过滤排出；PEG-rhG-CSF不经此步骤与中性粒细胞结合吞噬清除PEG-rhG-CSF主要由中性粒细胞受体介导清除（与年龄、性别、肝肾功能无关），随着ANC升高，血浆PEG-rhG-CSF浓度明显下降的现象称为PEG-rhG-CSF血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用。PEG-rhG-CSF一定范围内是浓度依赖性药物。当血药浓度大于EC90时，即单次给药6mg以上时，疗效随剂量的增加变化不大。仅给药3mg，对应有效率不足70%。PEG-rhG-CSF的最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg。剂量/ug*kg-13060100血药浓度/ng*kg-16.9936.1123最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kgClinPharmacokinet2011;50(5):295-306NCCN指南推荐单次给药6mg化疗后骨髓内各期祖细胞总数决定了对GCSF的敏感性MarcoDanova,etal.AnticancerTher.11(8),1303–1313(2011)最佳给药时间为化疗后1-2天化疗后1-2天，有足够数量级的GCSFR细胞，预防性应用GCSF效果好NCCN指南首选化疗后24h，化疗当日，3-4日亦可对密集化疗的患者给予三周一次用药方案，用量100ug/kg或6mg当PEG-rhG-CSF的血药浓度大于2ng/ml时，ANC值与PEG-rhG-CSF的血药浓度呈负相关。用药后的第12天，所有入组患者的ANC均大于109/L，PEG-rhG-CSF的血药浓度均小于2ng/ml，基本清除完毕。两次化疗间隔11天以上ClinPharmacokinet2011;50(5):295-306用药12天之后PEG-rhG-CSF清除完毕，粒细胞无明显增加，提示下一化疗周期间隔可在注射PEG-rhG-CSF后第12天开始。NCCN指南推荐用于周期为2周以上化疗方案临床医师对规范使用G-CSF的认识不足张菁，于世英，临床肿瘤学医生对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G-CSF的现状调查，TUMOR，2013:439-444—在评估初次化疗患者FN的风险方面，71.4%的医师知道如何进行FN风险评估—分别有50.0%、63.0%和2.9%的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用G-CSF的时机全球升白以PEG-rhG-CSF为主流我国PEG-rhG-CSF应用水平远不及世界平均水平长期以来，因为患者依从性问题、医保问题、医患安全性问题、价格问题等影响了G-CSF在中国的规范化使用PEG-rhG-CSF的规范适应症国内首个PEG-rhG-CSF共识PEG-rhG-CSF详解PEG-rhG-CSF的规范适应症03FN一级预防FN二级预防放疗粒缺应用粒缺治疗性应用外周血造血干细胞移植动员髓性肿瘤应用•对于接受高FN风险化疗方案的患者（FN20%），无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用PEG-rhG-CSF；•对于接受FN风险化疗方案（20%FN10%）的患者，FN风险因素≥1个时，预防性使用PEG-rhG-CSF；•防止剂量密集或剂量增强方案化疗发生减量或给药延迟需预防性使用PEG-rhG-CSF；•用药时间：化疗后24h使用。一级预防首次化疗前根据患者情况、疾病、治疗目的、化疗方案及剂量，评估该方案FN风险，对FN中高风险患者预防性应用粒细胞刺激因子的称为一级预防PPFN风险因素先前接受过放疗或化疗持续性粒缺肿瘤骨髓侵犯近期手术或创伤肝功能低下（胆红素2.0）肾功能低下（肌酐清除率50）年龄65并接受足剂量化疗说明书、指南推荐适应症PP这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞j减少伴发热的高度风险。膀胱癌•MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助化疗，辅助化疗，转移性）乳腺癌•多西紫杉醇+赫赛汀(转移性或复发)•剂量密集AC→T*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的)•AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的)•AT（阿霉素、多西紫杉醇）(转移性或复发)•TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的)食管癌和胃癌•多西紫杉醇/顺铂/氟尿嘧啶肾癌•阿霉素/吉西他滨卵巢癌•托泊替康•紫杉醇•多西紫杉醇小细胞肺癌•托泊替康肉瘤•MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）•阿霉素睾丸癌•VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)•VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂）•BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂）•TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）黑色素瘤•达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发）•达卡巴嗪为基础，联合IL-2、α干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、α干扰素）（晚期、转移性的或复发）FN20%方案例举PP隐性原发性腺癌•吉西他滨、多西紫杉醇乳腺癌•多西紫杉醇每21天一次•表阿霉素（辅助性）•表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）•CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）•AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane部分）•AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）•FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇•紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）•长春花碱（转移性的或复发性的）宫颈癌•顺铂+托泊替康（复发或转移性的）•托泊替康（复发或转移性的）•伊立替康（复发或转移性的）结肠癌•FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）食管癌•伊立替康/顺铂•表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶•表阿霉素/顺铂/卡培他滨非小细胞肺癌•顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)•顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）•顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)•顺铂/伊立替康(晚期/转移)•顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）•卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)•多西紫杉醇(晚期/转移)卵巢癌•卡铂/多西紫杉醇小细胞肺癌•依托泊甙/卡铂睾丸癌•依托泊甙/顺铂子宫癌•多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）20%FN10%方案例举这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞减少伴发热的中度风险。PP•若前一化疗周期中未用长效刺激因子预防，但发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一化疗周期需要使用PEG-rhG-CSF；•姑息化疗中，如患者具有FN的风险，需使用PEG-rhG-CSF；•若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，而且FN可能导致死亡等不良预后因素时，需使用PEG-rhG-CSF；•若风险由化疗方案引起，且应用PEG-rhG-CSF预防后仍发生FN或粒缺，可降低化疗药物剂量；•用药时间：化疗后24h使用。二级预防每周期均需对患者进行评估，若前一化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少及缺乏症，则下一个化疗周期需要预防性使用粒细胞刺激因子称为二级预防SP说明书、指南推荐适应症SP西班牙多中心、回顾性、观察性研究10个中心入组186例恶性肿瘤患者PEG-rhG-CSF（n=75）PP38.7%，SP48.0%rhG-CSF（n=111）PP39.6%，SP47.8%预防性应用PEG-rhG-CSF获益更优ALMENARD.,MAYANSJ.,JUANO.,GARCIABUENOJ.M.,JALONLOPEZJ.I.,FRAUA.,GUINOTM.,CEREZUELAP.,GARCIABUSCALLAE.,GASQUETJ.A.&SANCHEZJ.(2009)EuropeanJournalofCancerCare18,280–286.44.00%14.70%6.70%10.70%9.30%8.00%46.00%20.70%20.70%24.30%19.80%17.10%用药推迟化疗剂量减少因粒缺化疗减量FN发生率住院率抗生素使用率rhG-CSFPEG-rhG-CSFLEARN研究证1Meta分析证实PEG-rhG-CSF预防尤佳CooperKL,MadanJ,WhyteS,etal.Granulocytecolony-stimulatingfactorsforfebrileneutropeniaprophylaxisfollowingchemotherapy:systematicreviewandmeta-analysis[J].BMCcance