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强化治疗追求临床治愈痛风临床诊疗指南（2010）解读朝阳医院肾内科杨锋2背景•发病率各地不一•常常出现误诊•治疗不规范•饮食治疗的误区•何时给予降尿酸治疗存在争议•降尿酸治疗的目标与疗程存在争议•发病机制尚未完全清楚3痛风的定义•持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征。•痛风的属性代谢性疾病风湿性疾病晶体相关性疾病4嘌呤代谢紊乱使尿酸排泄减少尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积痛风痛风的发病机制5痛风的分类•原发性痛风•继发性痛风6原发性痛风的病因90%10%0%20%40%60%80%100%尿酸排泄减少尿酸产生过多7继发性痛风的病因•嘌呤合成增多：葡萄糖6-磷酸酶缺乏•核酸转换增加：慢性溶血、红细胞增多症、骨髓增生性疾病及放化疗•肾脏清除减少：肾功能减退、药物或中毒所致尿酸排泄减少8流行病学•亚洲地区发病率逐年升高，30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男件25.8％，女性15.0％，有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血症患者发展为痛风（台湾1991～1992）•痛风发病率逐年上升由0.34%(1998年上海）～1.33%（2004年南京）朱深银等，医药导报，2006邵继红等.疾病控制杂志,20049高尿酸血症的定义•高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量男性超过416μmol/L(7.0mg/dl)；女性超过357μmol/L(6.0mg/dl)。•这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。10高尿酸血症的危害血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁损伤胰腺B细胞痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿毒症加重冠心病高血压115-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶尿酸的产生12尿酸的来源外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/313无高尿酸血症无痛风◆高尿酸血症是痛风最重要的生化基础◆尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果◆痛风发生率与血尿酸水平显著正相关高尿酸血症≠痛风◆5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风◆1%痛风患者血尿酸始终不高1/3急性发作时血尿酸不高◆高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风◆高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病15无症状高尿酸血症期急性发作期间歇发作期慢性痛风石病变期痛风病程分期16•痛风最常见的、最初的临床表现•尿酸钠沉积在关节滑膜、软骨、骨、周围软组织痛风性关节炎（Goutyarthritis)18痛风性关节炎发病机制•尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤→急性发作。19饮酒出血高嘌呤饮食急性痛（感染）创伤药物手术（术后3～5天）放疗19痛风急性发作诱因20跖趾关节膝足背腕踝指足跟肘20痛风性关节炎受累关节•急、快、重、单一、非对称•第一跖趾关节多见，•数日可自行缓解•反复发作，间期正常痛风性关节炎临床特点22•反复发作逐渐影响多个关节•大关节受累时可有关节积液•最终造成关节畸形痛风性关节炎临床特点23•痛风性肾病：–慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血症发展为尿毒症。–急性高尿酸肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡。–尿酸性肾结石：20％～25％并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。痛风性肾病24•痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。•痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。痛风发作间歇期与痛风石25痛风临床表现26GoutWhatisnewand/orcontroversialindiagnosis?X线－骨质破坏血－尿酸、相关血脂、血糖尿－尿酸、PH值关节液－鉴别晶体、炎性组织学检查－尿酸盐结晶辅助检查血尿酸•119-416umol/L（女性368）•急性发作时也可正常•降至正常可减少关节炎发作辅助检查•量－增多，外观－白色•细胞数－增多•结晶－偏振光显微镜下－被白细胞吞噬或游离、针状、负性双折光辅助检查关节液检测30X线：B超：•早期正常静脉肾盂造影•软组织肿胀•关节软骨边缘破坏•骨质凿蚀样缺损•骨髓内痛风石沉积辅助检查影像学32痛风X线检查331)1次以上的急性关节炎发作2)炎症表象在1天内达到高峰3)单关节炎发作4)观察到关节发红5)第一跖趾关节疼痛或肿胀6)单侧发作累及第一跖趾关节7)单侧发作累及跗骨关节8)可疑的痛风石9)高尿酸血症10)关节内非对称性肿大（X线照相）11)骨皮质下囊肿不伴有骨质糜烂（X线照相）12)关节炎症发作期间，关节液微生物培养阴性临床诊断标准须满足至少6条或以上标准34鉴别诊断急性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎蜂窝织炎，丹毒骨性关节炎化脓性关节炎类风湿关节炎反应性关节炎银屑病关节炎创伤性关节炎骨肿瘤风湿性关节炎其它晶体性关节炎并发症的治疗高尿酸血症的治疗急性期治疗间歇期治疗综合性治疗36•改善生活方式•积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素•避免应用使血尿酸升高的药物•应用降低血尿酸的药物高尿酸血症的治疗建议无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识37高尿酸血症的治疗建议：饮食控制•饮食控制：–低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏、海鲜！）–多吃新蔬菜，水果（豆类适量）–避免酒精饮料（特别要避免饮用啤酒！）•多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄。•坚持运动，控制体重无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识38积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素•2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分39避免应用使血尿酸升高的药物•如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。•对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。40增加尿酸排泄的药物•包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。•丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者•苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者41代表药物:苯溴马隆•用法：成人起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次。•注意事项：a.应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在6.2-6.9之间。同时保证每日饮水量1500ml以上。b.注意监测肝肾功能。c.该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。d.疗效：通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/L(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。42•为防治尿酸结石的重要措施。•碱化尿液可使尿酸结石溶解。-尿液pH5.5时,尿酸呈过饱和状态，溶解的尿酸减少；-pH6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在•将尿pH维持在6.5-6.9范围最为适宜。•常用的碱性药物为碳酸氢钠。碱化尿液43抑制尿酸合成——代表药物为别嘌呤醇•用法：成人初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服，一日最大量不得大于600mg。•Ccr60ml/min，别嘌呤醇推荐剂量为50mg-100mg/日。•Ccr15ml/min禁用！•注意事项：别嘌呤醇常见的不良反应为过敏，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）常致死，禁用。肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。治疗目标血尿酸357umol/l(6mg/dl)45痛风的治疗遗传因素——家族易感性（不可控）环境因素——生活方式相关（可控）最佳治疗方案非药物治疗+药物治疗1.迅速有效地控制痛风急性发作。2.预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病。3.纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积，促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风。治疗目的理想血尿酸值为300umol/L以下•低嘌呤饮食•多饮水•碱化尿液•急性期休息•避免外伤，受凉，劳累•避免使用影响尿酸排泄的药物•相关疾病的治疗一般治疗48急性痛风性关节炎的治疗（1）•按照痛风自然病程，分期进行药物治疗；•没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用；•药物选择：尽早使用抗炎止痛药物治疗，开始治疗的早晚比具体选择哪一类药要主要，越早开始治疗，病人缓解越快越彻底；•AGA禁用降尿酸药：降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应。49非甾体抗炎药(NSAID)•口服：传统NSAID：萘普生消炎痛布洛芬芬必得双氯酚酸肌肉注射：可塞风50秋水仙碱秋水仙碱因能抑制嗜中性细胞活性，抑制蛋白质之酪氨酸磷酸化从而减少了尿酸结晶沉积，故止痛效果快兼有根据获得疗效而确诊之目的。首次1mg，以后每2～3小时0.5mg直至①疼痛缓解②出现恶心、呕吐或腹泻③24h总量达6mg以后改0.5mgTid维持51重新审视秋水仙碱急性发作24小时后疗效下降疗效/毒性比值狭窄,80%有腹泻,还有肝肾毒性静脉应用有致命毒性（骨髓抑制、肾衰、DIC、脱发、肝坏死、癫痫、死亡等）单纯NSAIDs一般足以控制症状间歇期不能纠正高尿酸血症,不能阻止关节炎隐性发展所以，目前已主张不作为首选.新观点52•及早、足量使用，症状缓解后减停•急性发作时，不开始给予降尿酸药•已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药急性痛风性关节炎的治疗（2）53间歇发作期及慢性期的降尿酸治疗•生活方式调整•在开始降尿酸治疗的同时,预防性使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs•最小有效剂量，1个月——6个月54•高尿酸血症•急性痛风一次以上发作•痛风石形成•慢性痛风石性关节炎（影像学证实）•尿酸性肾石病，肾功能受损•发作时关节液中MSUM微结晶降尿酸药物应用指征满足以上1个条件即可55•急性发作平息后使用•长期甚至终身使用•监测不良反应•目标水平：维持长期稳定，血尿酸＜6.0mg/dl使痛风石吸收，血尿酸＜5.0mg/dl安全合理使用降尿酸药物56降尿酸药物抑制尿酸生成的药物—黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：Febuxostat促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶降尿酸药物（1）57种类适用于安全性促尿酸排出苯溴马隆丙磺舒抑制尿酸合成别嘌呤醇肾功正常或轻度受损尿尿酸＜600mg/24h无肾石尿尿酸≥1000mg/24h肾功受损、泌尿系结石史排尿酸药无效较好有严