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痛风与高尿酸血症的再认识高尿酸血症（HUA）诊断标准正常血尿酸浓度男性150-350umol／L女性100-300umol／L高尿酸血症男性血尿酸浓度420umol／L(7.0mg/dl)女性血尿酸浓度357umol／L(6.0mg/dl)这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。3高血清尿酸值的相关因素•体积，最重要的高尿酸预测因素之一–与体重、体表面积正相关–无种族差异•与智慧、动机、成就、领导、教育等相关–Achesonandchan等的名言Theassociatesofahighuricacidaretheassociatesofplenty4痛风的认识历史•公元前4世纪至18世纪帝王病富贵病•1634年AntonjVanLeeuwenhock用显微镜找到痛风石尿酸盐结晶•1776年瑞典药剂师CarlW.Scheels证实尿酸结石中有“结石酸”•1798年法国化学家AntoinedeFrurcroy重新命名尿酸•1876年AfredB.Garrod证实尿酸与痛风有密切关系•1960sHollander&McCarty关节腔注射单水尿酸钠滑液中发现尿酸盐晶体•1980sH.RalphSchumacher无症状关节中发现尿酸盐晶体痛风与高尿酸血症的流行病学•我国约有高尿酸血症（HUA）者1.2亿;•高发年龄男性为50-59岁；女性于绝经后；•20世纪80-90年代我国部分地区的流行病学数据显示，痛风和HUA患病率增加近10倍，并呈逐年增加的趋势；•5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。高尿酸血症≠痛风6血清尿酸平均水平的变化趋势4.43.45.74.45.94.60246810男性女性198019971999方圻等：中华内科杂志22：434杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）（均数(mg/dl)）7高尿酸血症患病率变化趋势1.41.314.27.117.710.805101520男性女性198019971999＊方圻等：中华内科杂志22：434＊＊杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）（患病率%）85-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶尿酸的产生9尿酸的排泄外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/310肾脏对尿酸的排泄11血尿酸水平升高的原因•排出减少•合成增加•混合成年人的高尿酸血症排出减少占90％高尿酸血症的危害血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿毒症加重冠心病高血压损伤胰腺β细胞刺激胰腺β细胞高尿酸血症≠痛风◆5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风◆1%痛风患者血尿酸始终不高1/3急性发作时血尿酸不高◆高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风◆高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病14痛风临床表现显微镜下的关节液中的尿酸盐结晶体（针尖状）痛风诊断的金标准16痛风的实验室检查•血尿酸增高420umol/L，正常UA：119-416umol/L（女性368），急性发作时也可正常•24h尿尿酸：正常人低嘌呤饮食5天600mg常规饮食1000mg•滑液尿酸盐结晶•痛风结节抽吸物尿酸盐结晶X线：B超：•早期正常静脉肾盂造影•软组织肿胀•关节软骨边缘破坏•骨质凿蚀样缺损•骨髓内痛风石沉积辅助检查影像学18痛风X线检查1、急性关节炎一次以上的发作2、1天内炎症达高峰3、单关节炎发作4、关节发红5、1MTP疼痛或肿胀6、单侧1MTP关节发作7、单侧跗关节发作8、痛风石（证实或可疑）9、高尿酸血症10、X线关节内偏心性肿胀11、骨皮质下囊肿无侵蚀12、发作时关节液中MSUM微结晶13、发作时关节液微生物培养阴性须满足至少6条或以上标准临床诊断标准高尿酸血症对心血管的危害高尿酸血症与心血管疾病25%高血压患者中，高尿酸血症的发病率40%~50%接受利尿剂降压治疗的高血压患者中，高尿酸血症的发病率75%高血压性肾功能不全患者中，高尿酸血症的发病率血尿酸对心血管的危害不同危险因素对心血管事件的影响比较1.11.21.00.00.51.01.5胆固醇20mg↑血尿酸1mg/dL↑收缩压10mmHg↑相对危害比例血尿酸每升高1mg/dl对心血管的危害至少相当于胆固醇升高20mg或收缩压升高10mmHgMichaelH,etal.Hypertension1999;34:144-150.HUA是动脉粥样硬化发生的危险因素KawamotoR,etal.AssociationbetweenUricAcidandCarotidAtherosclerosisinElderlyPersons.InternalMedicine.2005;44:787–793.患者数量0.51-4.1mg/dl4.2-5.5mg/dl5.6-14.1mg/dl血清尿酸水平314297308123颈动脉内中膜增厚比数比11.25(0.87-1.78)1.66(1.16-2.39)HUA是冠心病、脑中风全病因死亡的独立危险因素美国第一次全国健康与营养调查(NHANESI，1971-1975)和随访研究(1976-1992)的患者进行交叉对照分析(共5926例，年龄25-74岁)显示：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素血尿酸每升高1mg/dl危险性：男性增加48%，女性增加126%美国第三次全国健康与营养调查（1995-1998，NHANESIII）：血尿酸6mg/dl是冠心病的独立危险因素血尿酸7mg/dl是脑卒中的独立危险因素AmJEpidemiol,1995,141:637-644;CardiolToday,1999,2:15HUA与急性心衰预后不良独立相关Pascual-Figal等发现：急性心力衰竭患者血尿酸水平男7.2mg/dl(428umol/l)女7.0mg/dl(420umol/l)与预后不良独立相关EurJHeartFail,2007,9;437-439HUA是慢性心力衰竭死亡的独立危险因素1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0累积生存率0122436486072时间(月)100%3个危险因素；n=13,16个月后全部死亡61830425466782个危险因素n=36,27例死亡1个危险因素n=57,29例死亡没有危险因素n=44,7例死亡94%60%28%危险因素低射血分数(LVEF)(25%)低氧耗峰值(MVO2)(14ml/kg/min)高尿酸(565µmol/l)IntJCardiol,2007,115:156-158高尿酸血症与代谢性疾病高尿酸血症与糖尿病韩国和日本的前瞻性临床研究：共入选2,951例中年HUA患者，随访6-7年,观察HUA对血糖代谢的影响：基线血尿酸水平398umo/l者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险，比280umo/l者增加78%。EuorJEpidem2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799高尿酸血症与糖尿病前期密切相关空腹血糖受损亚组分析显示：合并高尿酸血症组，空腹胰岛素FNS、HOMA-IR明显高于尿酸正常组中国全科医学2009;1:20-21.3424970200400600血尿酸12.714.905101520FNS3.54.10246810Homa-IRp0.05CG-IFG(n=36)高尿酸-IFG(n=42)(µmol/L)(mµ/L)p0.05p0.05因此：降尿酸干预可降低这类患者的胰岛素抵抗指数尿酸增高是2型糖尿病的危险因素DehghanA,etal.Highserumuricacidasanovelriskfactorfortype2diabetesmellitus.DiabetesCarepublishedonlineaheadofprintOctober31,2007.4536名入选时无糖尿病的受试者，平均随访10.1年，观察尿酸和2型糖尿病发生危险的关系。共有462例发生糖尿病。00.42.00.81.61.2≤267µmol/L1.0糖尿病发生风险比*1.081.121.68*校正BMI、腰围、舒张压和收缩压以及HDL-胆固醇水平后268-310µmol/L311-370µmol/L≥370µmol/L血清尿酸水平高尿酸血症与代谢综合征代谢综合征患者中70%同时合并HUA因此提出代谢综合症概念的Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征。我国一项1,600人的横断面调查显示：我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性20.58%女性30.55%Drugs.1999,58suppl1:s19-s20首都医科大学学报.2005，26（4）：520-524高尿酸血症与代谢综合征ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044高尿酸血症与肾脏疾病高尿酸血症与肾脏损害日本对48,177例成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现:血尿酸水平男≥7.0mg/dl(420umol/l)女≥6.0mg/dl(357umol/l)终末期肾病的发生危险男性增加4倍女性增加9倍AmJKidneyDis,2004,44:642-650慢性尿酸性肾病的病理改变尿酸石在皮髓交界处及髓质深部沉积尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样肾动脉硬化尿酸石沉积肾间质纤维化尿酸盐结晶痛风和高尿酸血症的防治并发症的治疗高尿酸血症的治疗痛风急性期治疗发作间歇期治疗治疗42•改善生活方式•积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素•避免长期应用使血尿酸升高的药物•应用降低血尿酸的药物高尿酸血症的治疗建议无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识43高尿酸血症的治疗建议•饮食控制：–低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏、海鲜！）–多吃新鲜蔬菜，水果（豆类适量）–避免酒精饮料（特别要避免饮用啤酒！）•多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄。•坚持运动，控制体重无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识44积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素•2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）•积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟45避免应用使血尿酸升高的药物•如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。•对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。46（预防性应用）增加尿酸排泄的药物•包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。•丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者•苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者47代表药物:苯溴马隆（立加利仙）•用法：起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次。•疗效：通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。48•为防治尿酸结石的重要措施。•碱化尿液可使尿酸结石溶解。-尿液pH5.5时,尿酸呈过饱和状态，溶解的尿酸减少；-pH6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在•