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– vＨＣＶwx’tu‡+李 强，黄玉仙，陈 良（复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科，上海２０１５０８）摘要：当前，全球约有１．５亿慢性ＨＣＶ感染者，其中２０％会进展为肝硬化并最终死于终末期肝病和肝癌。干扰素（ＩＦＮ）长期作为慢性丙型肝炎治疗的基石，在维持持续病毒学应答以及阻止病情进展方面有重要作用，但其疗效有限、不良反应多。近年来，直接抗病毒药物（ＤＡＡｓ）呈现出良好的疗效，在ＤＡＡｓ的基础上，介绍了无ＩＦＮ抗ＨＣＶ方案的最新研究进展，认为随着ＤＡＡｓ的出现，无ＩＦＮ抗ＨＣＶ方案发展迅速，前景较好。关键词：肝炎，丙型，慢性；抗病毒药；蛋白酶抑制药；综述中图分类号：Ｒ５１２．６３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０１６）０１－０１６９－０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎａｎｔｉ－ＨＣＶｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｇｉｍｅｎｓｗｉｔｈｏｕｔｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎＬＩＱｉａｎｇ，ＨＵＡＮＧＹｕｘｉａｎ，ＣＨＥＮＬｉａｎｇ．（ＦｉｒｓｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓ，ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＣｌｉｎｉｃａｌＣｅｎｔｅｒＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１５０８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒｅａｒｅａｂｏｕｔ１５０ｍｉｌｌｉｏｎｐｅｏｐｌｅａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｏｆｗｈｏｍ２０％ｗｉｌｌｕｌｔｉｍａｔｅｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｅｖｅｎｔｕａｌｌｙｄｉｅｏｆｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（ＩＦＮ）ｈａｓｌｏｎｇｂｅｅｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄａｓｔｈｅｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｒｏｌｅｉｎｓｕｓｔａｉｎｅｄｖｉｒｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔｈａｓｌｉｍｉｔｅｄｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｄｉｒｅｃｔ－ａｃｔｉｎｇａｎｔｉｖｉｒａｌａｇｅｎｔｓ（ＤＡＡｓ）ｈａｖｅｓｈｏｗｎｇｏｏｄｅｆｆｉｃａｃｙ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎＩＦＮ－ｆｒｅｅａｎｔｉ－ＨＣＶｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｇｉｍｅｎｓｂａｓｅｄｏｎＤＡＡｓ．Ｗｅｂｅｌｉｅｖｅｔｈａｔ，ｗｉｔｈｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆＤＡＡｓ，ＩＦＮ－ｆｒｅｅｔｈｅｒａｐｉｅｓｗｉｌｌｄｅｖｅｌｏｐｒａｐｉｄｌｙａｎｄｄｉｓｐｌａｙｂｅｔｔｅｒｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ａｎｔｉｖｉｒａｌａｇｅｎｔｓ；ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｒｅｖｉｅｗｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１６．０１．０３７收稿日期：２０１５－０４－２８；修回日期：２０１５－０５－１２。基金项目：上海市科委“科技创新行动计划”医学与农业领域重点项目（１３４０１９０２１００）；上海市卫生局临床医学应用研究项目（２０１１４２７９）作者简介：李强（１９８９－），男，主要从事病毒性肝炎抗病毒治疗策略优化方面的研究。通信作者：陈良，电子信箱：ｃｈｅｎｌｉａｎｇ＠ｓｈａｐｈｃ．ｏｒｇ。 慢性ＨＣＶ感染是全球性的公共卫生问题。全球有１．３～１．５亿的慢性ＨＣＶ感染者，每年有３５～５０万人死于慢性ＨＣＶ感染相关终末期肝病［１］。我国约有８００万慢性ＨＣＶ携带者，其中约２５０万为慢性丙型肝炎（ＣＨＣ）患者。干扰素（ＩＦＮ）长期作为ＣＨＣ治疗的基石，在维持持续病毒学应答（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＳＶＲ）以及阻止病情进展方面发挥了重要作用，但其存在疗程长、依从性差、疗效有限、不良反应大、肝硬化患者中使用受限、疗效受宿主及ＨＣＶ基因多态性影响较大等问题。因此，临床迫切需要探索疗程短、给药方便、依从性好、高效、适用于各基因型患者且不良反应低的抗ＨＣＶ方案［２］。２０１１年第一代直接抗病毒药物（ｄｉｒｅｃｔ－ａｃｔｉｎｇａｎｔｉｖｉｒａｌａｇｅｎｔｓ，ＤＡＡｓ）ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ（ＴＶＲ）和ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ（ＢＯＣ）获批至今，已有４种ＤＡＡｓ新药获批上市，２０余种ＤＡＡｓ新药进入临床试验［３］。在ＤＡＡｓ的基础上，无ＩＦＮ抗ＨＣＶ方案迅速兴起且在临床试验中展现出令人欣喜的疗效，多种方案的ＳＶＲ率高达９０％以上［３］。目前，无ＩＦＮ抗ＨＣＶ方案已展现出无比诱人的前景，本文就目前最新的研究进展作一综合介绍。１ ＨＣＶ生活周期及ＤＡＡｓ抗病毒靶点ＨＣＶ侵入肝细胞后，ＨＣＶＲＮＡ在肝细胞内复制产生与之互补的反义链，该反义链将作为模板合成子代ＨＣＶＲＮＡ正义链，子代ＨＣＶＲＮＡ合成后到达内质网和高尔基体进行组装，完成组装后的成熟病毒体被运输到肝细胞膜并释放［４］。ＨＣＶＲＮＡ约由９６００个核苷酸组成，能编码产生一段长度约为３０００个氨基酸的ＨＣＶ多聚蛋白前体，该蛋白前体在宿主蛋白酶和病毒自身蛋白酶作用下裂解产生１０种蛋白，其中４种为结构蛋白（核衣壳蛋白、包膜蛋白１、包膜蛋白２、ｐ７蛋白），参与组装ＨＣＶ病毒体；６种为非结构蛋白（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ和ＮＳ５Ｂ），参与调控ＨＣＶ生活周期。其中，ＮＳ３具有蛋白酶活性，可与其辅因子ＮＳ４Ａ共同参与ＨＣＶ多聚蛋白前体的裂解；ＮＳ４Ａ可以通过降解天然免疫应答中的关键信号分子帮助ＨＣＶ逃避机体的抗ＨＣＶ免疫应答；ＮＳ５Ａ可增强ＮＳ５Ｂ的ＲＮＡ依赖的ＲＮＡ聚合酶活性，还可通过与宿主亲环蛋白Ａ及载脂蛋白Ｅ相互作用参与ＨＣＶＲＮＡ复制。此外，ＮＳ５Ａ还参与ＨＣＶ病毒体的组装；ＮＳ５Ｂ具有ＲＮＡ依赖的ＲＮＡ聚合酶活性，９６１李强，等．无干扰素抗ＨＣＶ方案的研究进展参与ＨＣＶＲＮＡ子链的延长过程［５］。近年来，已获批上市及正处于临床试验阶段的ＤＡＡｓ新药均是通过抑制上述非结构蛋白的功能发挥抗ＨＣＶ作用。２ ＤＡＡｓ新药简介ＤＡＡｓ新药包括ＮＳ３／４Ａ、ＮＳ５Ｂ及ＮＳ５Ａ蛋白酶抑制剂（ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＰＩｓ）３大类，ＮＳ３／４ＡＰＩｓ类研发进展见表１［６－７］；ＮＳ５ＢＰＩｓ类研发进展见表２［７］；ＮＳ５ＡＰＩｓ类研发进展见表３［７－８］。３ 无ＩＦＮ抗ＨＣＶ方案由于ＤＡＡｓ单药治疗的耐药率较高，目前无ＩＦＮ抗ＨＣＶ方案主要集中在靶点各异的药物之间的联合上面［９］。下面按照两药联合、三药联合、四药联合的顺序介绍９种较有前景的联合方案（方案中涉及药物可查询表１～３）。表１ ＮＳ３／４ＡＰＩｓ类新药研发进展ＮＳ３／４ＡＰＩｓ名称研究阶段耐药屏障适用基因型第一代第１批ＢＯＣ已获批上市低１型ＴＶＲ已获批上市低１型第一代第２批Ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ已获批上市中１、２、５、６型Ｆａｌｄａｐｒｅｖｉｒ（ＢＩ－２０１３３５）Ⅲ期临床试验中１型Ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ（ＢＭＳ－６５００３２）Ⅲ期临床试验中１、４型ＡＢＴ－４５０／ｒⅢ期临床试验中１型Ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ（ＭＫ－７００９）Ⅲ期临床试验中１型Ｓｏｖａｐｒｅｖｉｒ（ＡＣＨ－１６２５）Ⅱ期临床试验中１型Ｖｅｄｒｏｐｒｅｖｉｒ（ＧＳ－９４５１）Ⅱ期临床试验中１型ＩＤＸ３２０Ⅱ期临床试验中１、２、３、４型Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ（ＩＴＭＮ－１９１，ＲＧ７２２７）Ⅱ期临床试验高１、２、４型第二代ＭＫ－５１７２Ⅲ期临床试验中１、２、４、５、６型ＡＣＨ－２６８４Ⅱ期临床试验高１、２、４、５、６型表２ ＮＳ５ＢＰＩｓ类新药研发进展ＮＳ５ＢＰＩｓ名称研究阶段耐药屏障适用基因型核苷类Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ（ＧＳ－７９７７）已获批上市高１、２、３、４、５、６型Ｍｅｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ（ＲＧ－７２１８）Ⅲ期临床试验高１、４型非核苷类ＢＭＳ－７９１３２５Ⅲ期临床试验低１型Ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ（ＧＳ－９１９０）Ⅱ期临床试验低１型Ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ（ＰＦ－８６８５５４）Ⅱ期临床试验低１型ＶＸ－２２２Ⅱ期临床试验低１型Ｄｅｌｅｏｂｕｖｉｒ（ＢＩ２０７１２７）Ⅱ期临床试验低１型Ｄａｓａｂｕｖｉｒ（ＡＢＴ－３３３）Ⅱ期临床试验低１型ＡＢＴ－０７２Ⅱ期临床试验低１型Ｓｅｔｒｏｂｕｖｉｒ（ＡＮＡ－５９８）Ⅱ期临床试验低１型ＧＳ－９６６９Ⅰ期临床试验低１型表３ ＮＳ５ＡＰＩｓ类新药研发进展ＮＳ５ＡＰＩｓ名称研究阶段耐药屏障适用基因型第一代Ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ（ＢＭＳ－７９００５２）Ⅲ期临床试验低１、２、３、４、５、６型Ｌｅｄｉｐａｓｖｉｒ（ＧＳ－５８８５）Ⅲ期临床试验低１、２、３、４、５、６型Ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ（ＡＢＴ－２６７）Ⅲ期临床试验低１、２、３、４、５、６型ＰＰＩ－６６８Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型ＰＰＩ－４６１Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型ＡＣＨ－２９２８Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型ＧＳＫ－２３３６８０５Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型ＢＭＳ－８２４３９３Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型Ｓａｍａｔａｓｖｉｒ（ＩＤＸ７１９）Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型第二代ＭＫ－８７４２Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型ＡＣＨ－３１０２Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型ＧＳ－５８１６Ⅱ期临床试验低１、２、３、４、５、６型０７１临床肝胆病杂志第３２卷第１期２０１６年１月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２０１６３．１ 两药联合方案３．１．１ ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ＋ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ ２０１２年，Ｃｈａｙａｍａ等［１０］首次报道了无ＩＦＮ抗ＨＣＶ方案，该研究纳入１０例聚乙二醇干扰素（ＰＥＧ－ＩＦＮ）α＋利巴韦林（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ，ＲＢＶ）（Ｐ／Ｒ）无应答的基因１ｂ型ＣＨＣ患者，予ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ＋ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ治疗２４周，治疗结束随访至２４周时的ＳＶＲ率高达１００％。随后，Ｌｏｋ等［１１］的研究纳入１１例Ｐ／Ｒ无应答的基因１型（１ａ型９例、１ｂ型２例）ＣＨＣ患者，予ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ＋ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ治疗２４周，治疗结束随访至２４周时仅有４例（３６％）患者完成ＳＶＲ，亚组分析显示１ａ型ＳＶＲ率为２／９（２２％）、１ｂ型ＳＶＲ率为２／２（１００％），治疗过程中６例发生病毒学突破的患者均为基因１ａ型且可检测出同时对ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ和ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ耐药。Ｋｕｍａｄａ等［１２］的Ⅲ期临床试验纳入１３５例Ｐ／Ｒ无法耐受（Ａ组）和８７例Ｐ／Ｒ无应答（Ｂ组）的基因１ｂ型ＣＨＣ患者，予ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ＋ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ治疗２４周，治疗结束随访至２４周时Ａ、Ｂ两组的ＳＶＲ率分别为８７４％和８０．５％；亚组分析显示肝硬化亚组和非肝硬化亚组的ＳＶＲ率相当（９０．９％ｖｓ８４０％），白细胞介素（ＩＬ）２８ＢＣＣ型亚组和非ＣＣ型亚组的ＳＶＲ率差异无统计学意义（８４．５％ｖｓ８４８％）。Ｌｏｋ等［１３］纳入１０１例Ｐ／Ｒ无应答基因１型ＣＨＣ患者的Ⅱａ期临床试验也显示ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ＋ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ治疗基因１ｂ型患者的ＳＶＲ率达７８％。Ｍａｎｎｓ等［１４］的Ⅲ期临床试验纳入３０７例初治和４４０例Ｐ／Ｒ经治（Ｐ／Ｒ无法耐受２３５例、Ｐ／Ｒ无应答２０５例）基因１ｂ型ＣＨＣ患者，初治患者按２∶１随机分为Ａ组（２０５例）和Ｂ组（１０２例），分别予ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ＋ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ和ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ＋安慰剂治疗１２周；经治患者均予ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ＋ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ治疗２４周，治疗结束随访１２周时初治患者、Ｐ／Ｒ无法耐受和Ｐ／Ｒ无应答患者的ＳＶＲ率分别为９０％、８２％和８２％，亚组分析显示肝硬化亚组和非肝硬化亚组的ＳＶＲ率差