糖尿病药物治疗

糖尿病治疗糖尿病治疗概论口服药治疗胰岛素治疗胰岛素治疗适应症及治疗路径胰岛素分类及作用特点胰岛素治疗方法胰岛素注射不良反应糖尿病治疗概论口服药治疗胰岛素治疗胰岛素治疗适应症及治疗路经胰岛素分类及作用特点胰岛素治疗方法胰岛素注射不良反应综合治疗策略降糖饮食控制合理运动血糖监测糖尿病自我管理教育应用降糖药物降压调脂抗凝控制体重改善生活方式糖尿病治疗的综合策略2013版《中国2型糖尿病防治指南》2型糖尿病发病机理胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减出现胰岛素抵抗正常糖代谢LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》第22章，131~156页，1997）随着β细胞功能减退要不断调整治疗方案Beta细胞功能时间(年)诊断生活方式干预口服降糖药物(单用或联合）基础胰岛素每日二次胰岛素基础－餐时胰岛素预混胰岛素或用药原则1用药原则2无体重增加+糖化血红蛋白7.0%+无低血糖(轻度或重度)平衡收益和风险糖尿病治疗概论口服药治疗胰岛素治疗胰岛素治疗适应症及治疗路经胰岛素分类及作用特点胰岛素治疗方法胰岛素注射不良反应口服降糖药分类二甲双胍磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗二甲双胍的作用机制糖异生糖原分解葡萄糖淀粉血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF糖原葡萄糖糖酵解葡萄糖作用机理包括：•减少肝脏葡萄糖的输出•改善外周胰岛素抵抗一线用药和联合用药中的基础用药二甲双胍作用特点作用机制减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）二甲双胍不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发生于老年人、缺氧、心肺/肝/肾功能不全的患者长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲双胍使用注意事项2013版《中国2型糖尿病防治指南》禁忌症-肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率45ml·min-1）-肝功能不全-严重感染-缺氧-接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗磺脲类药物的通用名及商品名格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+作用机理包括：•刺激胰岛β细胞分泌胰岛素•增加体内胰岛素水平作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重中国2型糖尿病防治指南（2010年)磺脲类作用特点磺脲类药物的不良反应•磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用，个体差异较大•体重增加（高胰岛素血症）•5%的胃肠道反应•皮肤瘙痒、斑丘疹•少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物失效原发性失效：约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时，血糖不能控制继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗格列奈类瑞格列奈（诺和龙®；孚来迪®）那格列奈（唐力®）格列奈类作用机制那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处为：•与β细胞结合的部位不同•瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞格列奈类作用特点中国2型糖尿病防治指南（2010年)作用特点：•吸收快、起效快和作用时间短–需在餐前即刻服用–低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻•可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）作用机制刺激胰岛素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖风险增加其他作用体重增加口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹®、卡博平®）伏格列波糖（倍欣®）米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.804.•能降低HbA1C0.5%-0.8%•适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的•2型糖尿病患者•单独使用不发生低血糖•若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正•不增加体重•不良反应：–胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻–个别病例出现胆汁淤积性黄疸α-葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200.•明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者•严重肾功能损害者（拜糖平）•妊娠期和哺乳期•对此药呈过敏反应者•18岁以下糖尿病患者慎用•严重贫血及严重造血系统功能障碍口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗噻唑烷二酮类罗格列酮（文迪雅®）吡格列酮（艾可拓®、艾汀®）噻唑烷二酮类的作用机制潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.高选择性激活PPARγ增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性噻唑烷二酮类药物的不良反应•与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖•部分患者的体重增加•可加重水钠瀦留•可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用•可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15Actos(吡格列酮)事件及EMA建议基于一项在法国做的回顾性研究：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加2011年6月法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物EMA表示会继续关注含其药物安全性口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1和GIP肠促胰岛激素DPP-抑制剂基于肠促胰素治疗的家族目前常见：–捷诺维®（磷酸西格列汀）–佳维乐®（维格列汀)–安立泽®（沙格列汀）–欧唐宁®（利格列汀）–尼欣那®（阿格列汀）GLP-1受体激动剂vsDPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂GLP-1水平药理水平的GLP-1不受内源性分泌的限制生理水平范围内的GLP-1水平升高受内源性分泌的限制对胰岛素及胰高糖素的效果进食相关的胰岛素释放1胰高糖素释放1进食相关的胰岛素释放1胰高糖素释放1胃肠道效应食物摄取1胃排空1没有明显的胃肠道效应1耐受性一过性胃肠道反应1低血糖发生率低2低血糖发生率低1使用方法皮下注射口服1.Kendalletal.EurJInternMed2009;20:S329–322.Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.1):S30–40糖尿病治疗概论口服药治疗胰岛素治疗胰岛素治疗适应症及治疗路经胰岛素分类及作用特点胰岛素治疗方法胰岛素注射不良反应胰岛素使用适应症（1）1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等胰岛素使用适应症（2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗胰岛素治疗路经中国2型糖尿病防治指南(2013年）胰岛素分类按物种分类动物胰岛素基因重组人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分类速效胰岛素类似物短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）•生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式•可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素•可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式双相人胰岛素30R•中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与人胰岛素制剂胰岛素类似物相比于人胰岛素制剂的优势预混胰岛素类似物的优点•符合餐后生理胰岛素分泌时相•进食时间更为灵活胰岛素治疗方法起始治疗强化治疗特殊情况下胰岛素的使用胰岛素起始治疗的时机•发病初始就需要胰岛素治疗•需终生胰岛素替代治疗1型糖尿病患者•生活方式和口服降糖药联合治疗HbA1c仍大于7.0%者2型糖尿病患者•应将胰岛素作为一线治疗药物新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者•应尽早使用胰岛素治疗无明显诱因体重显著下降者•可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗根据患者具体情况起始胰岛素治疗方案方案可用胰岛素举例预混胰岛素（每日一次）治疗方案预混人胰岛素预混胰岛素类似物预混人胰岛素30R/50R预混胰岛素（每日两次）治疗方案双时相门冬胰岛素30双时相门冬胰岛素50基础胰岛素+口服药治疗方案中效人胰岛素NPH长效胰岛素类似物地特胰岛素甘精胰岛素中国2型糖尿病防治指南(2010年）胰岛素强化治疗方案•餐时+基础胰岛素：根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1~4U，直到血糖达标•每日3次预混胰岛素类似物：根据睡前和三餐前血糖血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3~5天调整1次，直到血糖达标多次皮下注射胰岛素•需要使用胰岛素泵•只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物•