糖尿病药物诊疗新进展

糖尿病药物诊疗新进展王瑞莉主要内容糖尿病的治疗药物的新进展2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径中国2型糖尿病综合控制目标IncreasedHGPHyperglycemiaETIOLOGYOFT2DMDEFN75-3/99DecreasedGlucoseUptakeImpairedInsulinSecretionIncreasedLipolysis高血糖肠促胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加胰高糖素生成增加肾脏葡萄糖重吸收增加多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture主要内容2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径中国2型糖尿病综合控制目标糖尿病治疗药物的分类一、口服降糖药物二、胰高糖素样多肽1三、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂四、胰岛素五、减重手术一、口服降糖药物分类促泌剂非促泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲（优降糖），格列齐特（达美康），格列吡嗪（瑞易宁、美吡达），格列喹酮（糖适平），格列美脲（亚莫利）非磺脲类胰岛素促分泌剂-瑞格列奈（诺和龙，孚来迪）-那格列奈（唐力）DPP-4抑制剂西格列汀（捷诺维），维格列汀（佳维乐），沙格列汀（安立泽），利格列汀（欧唐宁），阿格列汀（尼欣那）双胍类-苯乙双胍-二甲双胍（格华止）葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖（拜糖平）-伏格列波糖（倍欣）-米格列醇噻唑烷二酮类-罗格列酮（文迪雅）-吡格列酮（瑞彤，艾汀）DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂•DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。•目前在国内上市的DPP-4抑制剂：化学名每片剂量（mg）作用时间（h）半衰期（h）西格列汀1002412.4沙格列汀5242.5维格列汀50242利格列汀51.5(达峰时间)12阿格列汀251~2(达峰时间)21二、胰高糖素样多肽1（GLP-1）GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出大脑神经保护作用食欲胰岛素分泌和合成β细胞新生β细胞凋亡α细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;2131–57血糖二、胰高糖素样多肽1（GLP-1）•GLP-1受体激动剂通过激动C-LP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。•GLP-1受体激动剂不仅能够有效控制血糖，还有显著降低体重和减少心血管危险因素的作用，且单独使用不明显增加低血糖发生的风险。•GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。二、胰高糖素样多肽1（GLP-1）•GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻。有胰腺炎病史的患者禁用此类药物。•目前在国内上市的GLP-1受体激动剂：化学名每支剂量（mg）作用时间（h）半衰期（h）利拉鲁肽18/3ml2413艾塞那肽0.3/1.2ml0.6/2.4ml102.4三、钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂•SGLT2抑制剂主要作用于肾脏近端小管钠葡萄糖转运体2。通过抑制这些转运体，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收，因此葡萄糖能经过肾单位、Bellini管和输尿管，最后经由尿液排出，从而清除尿液中过量的葡萄糖。•目前有几个SGLT2抑制剂正在研发中。dapagliflozin（达格列净）已经在欧洲获得批准，canagliflozin获得美国批准。还有其他处于研发阶段的”flozins”药物，所以这一类全新药物有多个品种。•因为其不依赖于胰岛素的作用机制，在原则上，应该能够用于2型糖尿病自然病程的任何阶段。三、钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂•SGLT2抑制剂作为一个非胰岛素依赖型药物，可以用于早期患者现有单药治疗的附加药物。如果肾功能尚可，SGLT2抑制剂可发挥降血糖作用，降低体重或预防体重增加，可能在某种程度上降低血压。SGLT2抑制剂联合胰岛素，可以轻度或显著减少胰岛素的用量，减少或避免胰岛素剂量滴定的需要。SGLT2抑制剂可在糖尿病任何阶段与其他治疗联合使用以帮助控制高血糖，前提是患者的肾功能尚可。四、常用胰岛素的分类短效胰岛素（RI）中效胰岛素（NPH）长效胰岛素（PZI）预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（50R）1.速效胰岛素类似物•门冬胰岛素（诺和锐）•赖脯胰岛素（优泌乐）•谷赖胰岛素2.长效胰岛素类似物•甘精胰岛素（来得时）•地特胰岛素（诺和平）3.预混胰岛素类似物•预混门冬胰岛素30（诺和锐30）•预混赖脯胰岛素25（优泌乐25）•预混赖脯胰岛素50（优泌乐50）•预混门冬胰岛素50（诺和锐50）人胰岛素胰岛素类似物四、胰岛素的最新应用一、改变输注方式：•口颊吸收、口服、吸入---还难实现二、超长效和超短效胰岛素：•目前新型皮下注射胰岛素包括已经在欧洲国家、墨西哥和日本上市的超长效德谷胰岛素和LY2605541，超短效胰岛素包括Bio-125、FLAsp和含透明质酸酶的胰岛素类似物等。五、减重手术治疗糖尿病的机理目前对于外科手术治疗2型糖尿病的机制尚不明确，存在多种假设，一般认为，手术治疗2型糖尿病的作用机理和以下因素有关：•首先，减重手术后减少了食物的摄入与吸收，从而减少能量的摄取与糖代谢负荷，消耗自身多余的脂肪，减少由于单纯性肥胖的脂肪堆积所造成的胰岛素抵抗。•其次，胃肠道重建后改变了肠-胰岛素轴激素的分泌，从而改善糖代谢。五、减重手术治疗糖尿病的手术方式减肥手术(bariatricsurgery)发展至今已开发出数十种术式,随着腹腔镜技术的发展和应用，大多的减肥手术现在都可以在腹腔镜下进行，从而减少了患者的手术创伤、术后疼痛以及住院时间，术后恢复也更快。目前国内外开展较广泛的主要有以下几种：•腹腔镜胃可调节束带术•Roux-en-Y胃转流术•袖状胃切除术五、减重手术的适应征年龄在18-60岁之间，身体一般状况较好，手术风险较低，经生活方式干预和各种药物治疗难以控制的2型糖尿病或伴发疾病（HbA1c7.0%），并符合以下条件的2型糖尿病患者，可以考虑减重手术治疗。1.可选适应症：BMI32kg/m²,有或无合并症的2型糖尿病，可行胃肠减重手术。2.慎选适应症：BMI28~32kg/m²且有2型糖尿病，尤其存在其他心血管风险因素时，可慎重选择减重手术。3.暂不推荐：BMI25~28kg/m²，如果合并2型糖尿病，并有向心性肥胖（腰围男性90cm,女性85cm）,且至少有额外的下述2条代谢综合征组分：高甘油三酯、低HDL-C水平、高血压。手术应在患者知情同意情况下，严格按研究方案进行。这些手术的性质应被视为纯粹的临床研究，且事先应有伦理委员会批准；目前证据不足，暂不推荐为临床常规治疗方法。主要内容中国2型糖尿病综合控制目标2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径主要内容中国2型糖尿病综合控制目标目标值血糖（mmol/L）空腹4.4~7.0非空腹10.0HbA1c(%)7.0血压（mmHg）140/80TC(mmol/L)4.5HDL-C(mmol/L)男性1.0女性1.3TG(mmol/L)1.5LDL-C(mmol/L)未合并冠心病2.6合并冠心病1.8体重指数（BMI,kg/m²）24.0尿白蛋白/肌酐比值（mg/mmol）男性女性尿白蛋白排泄率2.5(22.0mg/g)3.5(31.0mg/g)20.0μg/min(30.0mg/d)主动有氧活动（分钟/周）150谢谢！