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新的药品管理法规下药品注册重点难点分析西安万隆制药股份有限公司王震wz641024@163.com,13709210027目录一.相关法规和技术指导原则二.研发理念三.立项关注事项变化四.晶型粒度研究五.杂质谱研究六.注射剂与玻瓶相容性研究七.注射剂软袋相容性研究八.过滤器验证九.软袋透气性研究十.灭菌柜验证十一.结构确证一.相关法规和技术指导原则1.化学药物杂质研究技术指导原则2007-08-232.CFDA关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）的通知(2012-09-07)3.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2013-11-254.CFDA灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）2013-08-205.FDA工艺验证的一般原则和方法6.FDA无菌工艺验证资料的申报要求7.FDA无菌制剂生产质量管理规范8.FDA终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求9.关于征求《药品注册管理办法》修正案意见的通知(2013-11-12)10.手性药物质量控制研究技术指导原则11.已上市化学药品变更研究的技术指导原则12.化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则一.相关法规和技术指导原则13.化学药物残留溶剂研究技术指导原则2007-08-2314.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2007-08-2315.化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则2007-08-2316.化学药物制剂研究技术指导原则2007-08-2317.化学药品补充申请研究技术指导原则2007-08-1318.制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求19.原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）20.药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则21.药物相互作用研究指导原则2012-05-15颁布22.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿23.口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）2012-11-1924.药品注册申报资料的体例与整理规范2011-07-12颁布25.化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）2011-07-12颁布26.多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）20100510化药27.《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令13号）(2004-07-20）28.《化学药物稳定性试验指导原则》(20130205)29.《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002===YBB60472012）30.国家食品药品监督管理局办公室《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》食药监办注[2012]132号安全毒理研究新增研究内容1.药物重复给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见2.药物非临床药代动力学研究指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见3.药物毒代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见4.药物单次给药毒性指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见5.药物刺激性过敏性溶血性指导原则（征求意见稿）2013-05-08征求意见6.药物安全药理学研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）2013-05-08征求意见7.药物QT间期延长潜在作用研究非临床研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）2013-05-08征求意见二.研发理念1新药要新------新药要有新疗效。改剂型要优----改剂型要体现临床优势。仿制要同----仿制药要与被仿制药品一致。二.研发理念2.仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、质量、作用（performance）以及适应症（intendeduse）上相同的一种仿制品（copy）。但外形、辅料、包装等方面可能不同。美国FDA有关文件指出，能够获得FDA批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。二.研发理念质量源于设计:通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定目标---药品及工艺.过程控制:科学可行的制备工艺(GMP、SOP);有效的中间体的质量控制方法.检验控制:药品质量标准(检验验证,终端控制)质量源于设计二.研发理念4.法规对仿制药提出的新要求1）规范对被仿制药品的选择原则2）增加批准前生产现场的检查3）按照申报生产的要求提供申报资料4）强调了对比研究5）强化了工艺验证三.立项关注事项变化三.立项关注事项变化重点问题之一密切结合临床要求,把握选题、立项的合理性误导:已在国外上市,已在国内上市,成为产品的立题依据,成了“基本安全、有效”的代名词前提－－系统研究；－－系统评价；－－高度关注被仿制药的研究与评价基础,充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。原则不再批准缺乏系统研究，关键信息不全，临床有效性证据不足或风险大于获益的仿制药上市。专注之一:已批准上市药品的国家(地区)以及上市的年代----由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异;----早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足,特别是在未实施GLP、GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询:---原创公司---药理毒理研究资料---药理作用机制研究资料---该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论专注之三:适应症问题---全面了解适应症应获得国外上市药品的说明书。---明确临床治疗地位需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物。---进行优势比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某个需求,明确研发的价值。专注之四---被仿产品的研发动态随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展;重点观察:---无明显疗效---较大的毒性---撤市重点问题之二--参比制剂的选择应规范鉴于我国尚未建立类似美国的橙皮书制度，仿制药对比研究用参比制剂(即:对照品)的选择就成了关键问题。（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。（4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。注册分类三的药品应设法获得国外已上市的原研产品，首先对其进行全面的分析测试，了解与掌握该目标药品的质量概况（QualityTargetProductProfile，QTPP）与关键质量属性（CriticalQualityAttribute，CQA），然后有针对性地设计与研发出相应的仿制品，并与原研产品进行全面的质量对比研究，证明自行研发的三类新药的质量与国外的上市产品是一致的。如果无法获得国外已上市的原研产品，则只能按照创新药的研究思路与技术要求进行研究。注册分类四的药品研发时除了要按规定与已上市药品进行相应的药理学对比研究外，药学方面还应与国内已上市的原研产品进行全面的对比研究，既要证明改盐后的产品在某些关键性质（如稳定性等）上具有明显的优势，还要证明其他的质量与原盐类药物是完全一致的。注册分类五的药品在药学研究中应注意与原剂型药品进行必要的质量对比研究，以证明采用新技术后，改剂型药品确实能达到法规所要求的提高了药品的质量与安全性，例如，提高了药品的纯度。此时，对照品的选择同样应遵循上述仿制药的原则要求。关注之二:对关键中间体的质量控制提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析重点问题之三:强调桥接的研究思路对比的研究策略目标：设计并生产出具有相同临床价值的替代药品。基本原则：1、被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信息；2、通过“药学等效”“生物学等效”的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现“替代”。重点问题之四跟踪国际前沿质量控制的信息致力于质量标准的提高重点关注:新版药典对杂质控制的最新进展CDE对杂质研究的最新要求四.晶型粒度研究晶型”的一致性晶型是药物的重要固态特征之一.药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压等。---通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。粒度”的一致性粒度愈大比表面积愈大,接触周围介质的面积愈大,溶出速率愈大。尤其对于难溶性药物,溶出过程往往为吸收的限速过程,则粒度与药物的溶解性能、释药速度以及吸收机制都会产生一定的影响。有效性:当经过必要的动物吸收实验确证存在粒度与体内吸收的关系时,则减小粒度可能对提高生物利用度和临床疗效产生积极的影响。安全性:粒度控制在一定范围内,可能对某些治疗剂量与中毒剂量接近或血药浓度不宜波动过大的一些药物,在减少不良反应发生率方面具有一定的作用。测量：粒度分析仪+粒度分析仪五.杂质谱研究1.概念：ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。2.杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。----通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；----有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；----跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；----结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。3.原料药的杂质谱---原料药中该药物实体之外的任何成分：3-1.各种无机杂质来源：⑴工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。⑵各个反应起始物和中间体引入⑶不洁净的空间和包装材料引入3-2.各种有机杂质来源：⑴各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）⑵工艺合成的副产物⑶降解物---因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质---光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料容器接触反应产生的物质⑷与包装材料产生的反应物4.药物制剂的杂质谱---药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分4-1.各种无机杂质来源：⑴工艺设备的表面材料的脱落和浸出。⑵各个原料药和辅料引入⑶不洁净的空间和包装材料引入4-2.各种有机杂质来源：⑴各个原料药和辅料引入⑵不洁净的工艺设备引入（清场不干净）⑶降解物：---因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。---光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质⑷与包装材料产生的反应物5.原料药和制剂控制杂质的各异5-1.原料药主要应控制⑴合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的原料、副产物⑵降解物5-2.药物制剂主要应控制⑴降解物⑵由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的