儿童流感诊断与治疗专家共识

儿童流感诊断与治疗专家共识背景流感是人类面临的主要公共健康问题之一2009年全球甲型H1N1流感疫情后，为加强流感临床防治并做好相应准备工作，2011年我国卫生部刊发了流行性感冒诊断与治疗指南，但其中涉及儿童流感的内容较少，且不集中儿童是流感的高发人群以及重症病例的高危人群，为进一步提高儿童流感的诊断及治疗水平中华医学会儿科学分会呼吸学组组织专家，在总结既往流感诊疗方案和临床实践的基础上，参考国内外最新研究成果，制定了适合我国儿科临床使用的儿童流感诊断与治疗专家共识，以提高对儿童流感的诊断防治水平，减轻流感对儿童健康及社会造成的危害病原学及发病机制流行病学临床表现及诊断并发症治疗预防背景病原学正黏病毒科，单股RNA病毒，为有包膜病毒根据病毒内部的核蛋白和基质蛋白抗原性的不同分为A(甲)、B(乙)、C(丙)3型A型流感病毒宿主范围广，能感染包括人及多种动物(猪、马、狗、禽类和海豹等)，并多次引起世界性的人流感大流行B型流感病毒仅在人和海豹中发现，通常致病性低，偶尔导致局部暴发，但不会引起世界性的大流行C型流感病毒能在人和猪中分离到，但多以散发病例形式出现，一般不引起流行，且感染后症状较轻病原学目前已知甲型病毒外层脂质包膜表面有2个糖蛋白血凝素（hemagglutinin，HA），18个亚型(H1-18)神经氨酸酶(neuraminidase，NA）11个亚型（N1～11）-除H17N10和H18N11两种亚型仅在蝙蝠中发现，其余亚型均能在鸟类中检测到--HA是A型流感病毒的主要抗原之一，能与宿主细胞表面的唾液酸受体结合，介导病毒颗粒进入细胞，能诱导宿主产生保护性中和抗体---NA参与子代病毒从细胞表面的释放，也是主要的抗流感药物一神经氨酸酶抑制剂的靶蛋白。M2蛋白(基质蛋白2)为离子通道蛋白，参与病毒进入细胞后的脱壳，是烷胺类药物的靶蛋白乙型、丙型至今未发现亚型发病机制主要靶细胞是呼吸道黏膜上皮细胞，病毒HA能与宿主细胞表面特异性的受体结合，通过吸附、穿膜、脱壳、转录、复制、组装、成熟与释放，大约8h即能完成1个复制周期，产生大量子代病毒颗粒发病机制新产生的子代病毒颗粒通过上呼吸道黏膜扩散并感染其他细胞，导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成黏膜充血、水肿和分泌物增加，而产生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其他上呼吸道感染症状当病毒蔓延至下呼吸道，可引起毛细支气管炎和间质性肺炎由于上皮细胞的破坏降低了宿主对细菌的抵抗力，常常继发细菌感染，严重者可以引起死亡流感病毒全身症状是由于部分病毒和其代谢产物进入血液，造成病毒血症所致发病机制流感病毒感染诱导炎症因子表达增加，造成全身炎症反应，出现包括高热、头痛、腓肠肌及全身肌肉疼痛等症状在重症和死亡病例中，可发现血液中自细胞介素(IL)-6、IL一8、IL一10、IL一15、IL一1a、粒细胞集落刺激因子及TNF-a升高流感病毒的变异抗原漂移（antigenicdrift）抗原转变（antigenicshift）编码表面抗原（HA、NA）基因点突变累积导致抗原位点的改变，属量变，变异幅度小由于基因组重排导致新的亚型出现，属质变，变异幅度大甲型最易——HA和NA的变异量变——10年发生一次大流行；质变——30-40年发生一次大流行甲型流感的6次全球大流行19世纪1889年俄罗斯流感（H2N2/H3N2）20世纪1918-1919年西班牙流感（H1N1）——“杀人病毒”，源自美国堪萨斯，广泛波及世界各地，致全球5000万-1亿人死亡（当时全球人口18亿），超过一战、二战死亡的总数，超过历年来命丧AIDS的总是（2300万）1957-1958年亚洲流感（H2N2），源自中国贵州1968-1969年香港流感（H3N2），源自中国香港1977年俄罗斯流感（H1N1），源自中国东北21世纪2009年3月新甲型H1N1流感，源自墨西哥1918-1919西班牙流感流行病学流感具有一定的季节性（我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季，而南方地区全年流行，高峰多发生在夏季和冬季），一般流行3～4周后会自然停止，发病率高但病死率低甲型流感病毒常以流行形式出现，能引起世界性流感大流行。乙型流感病毒常常引起局部暴发，不引起世界性流感大流行。丙型流感病毒主要以散在形式出现，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行流感--史记西班牙流感亚洲流感俄罗斯流感香港流感我国是流感的多发地，每年流感发病数估计可达上千万人。1957年、1968年和1977年三次大流行毒株均首发于我国。1997年在中国香港特别行政区人群中发现禽流感H5N1感染病例。1988年以来，世界卫生组织每年公布的流感疫苗病毒株约一半来自中国。中国已成为世界流感监测的前哨。流感患者和隐性感染者是主要传染源•主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过接触传播•常见潜伏期为l～4d(平均2d)，从潜伏期末到发病的急性期均有传染性•一般感染者在临床症状出现前24-48h即可排出病毒，排毒量在感染后0.5-1.0d显著增加，在发病后24h内达到高峰•成人和较大年龄儿童一般持续排毒5d(3—8d)，患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异•住院成人患者可在发病后持续1周或更长的时问排毒，排毒量也更大。低龄儿童发病时的排毒量与成人相同，但排毒时间更长传染源、传播途径传染源、传播途径流感患者和隐性感染者是主要传染源•与成人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见(1～3周)•人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等免疫功能低下或缺陷患儿的病毒清除能力更差，排毒时间更长•儿童在流感的流行和传播中具有重要作用，经常将流感病毒传给家庭成员，或作为传染源带入学校和社区高危人群孕妇、婴幼儿、老年人和特定慢性病患者是高危人群，其患流感后出现严重并发症和死亡的风险较高•流感所致儿童死亡多见于存在基础疾病患儿，包括神经系统疾病(如神经发育异常、神经肌肉疾病)、肺部疾病(如支气管哮喘)、心血管疾病(如先天性心脏病)、染色体病或基因缺陷病、肿瘤、糖尿病等•但约1/3的死亡病例无基础疾病，这部分儿童多5岁，多死于起病7d内，特别是3d内儿童流感的疾病负担大量证据表明，流感是导致儿童就诊和住院的重要原因之一据估计，每年有10％～15％的儿童因流感感染而需就诊门急诊就诊的儿童流感样病例或急性呼吸道感染(ARI)病例中流感检测阳性率为3.2％～25.8％，住院儿童ARI或严重ARI病例中流感检测阳性率为1.4％一35.4％5岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高，流感相关疾病住院率可达921/10万人年；通常2岁儿童的流感住院率最高儿童流感的疾病负担在流感流行季节，可有超过40％的学龄前儿童及30％的学龄儿童罹患流感流感流行还可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤，导致较高的超额死亡率(流感超额死亡率是指流行期的流感相关疾病死亡率与非流行期死亡率的差值)，并可能造成沉重的社会经济负担临床表现一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感，多突然起病，主要症状为发热，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴头痛、全身肌肉酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞，少部分出现恶心、呕吐、腹泻，儿童消化道症状多于成人婴幼儿流感的临床症状往往不典型新生儿流感少见，但如患流感易合并肺炎，常有脓毒症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等在儿童，流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎较成人常见大多数无并发症的流感患儿症状在3～7d缓解，但咳嗽和体力恢复常需1—2周临床表现重症患儿病情发展迅速，多在5～7d出现肺炎，体温经常持续在39℃以上，呼吸困难，伴顽固性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、感染性休克、心力衰竭、心脏停搏、肾衰竭，甚至多器官功能障碍。其首要死亡原因是呼吸系统并发症。合并细菌感染增加流感病死率。常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌实验室检查血常规检查白细胞总数正常或减少、淋巴细胞计数及比率增高。c一反应蛋白(CRP)可正常或轻度增高。合并细菌感染时，白细胞和中性粒细胞总数增多病原学和血清学检查主要包括病毒抗原检测、核酸检测、血清抗体检测和病毒分离与鉴定。病毒抗原和核酸检测用于病例的早期、快速诊断，是临床上主要的流感实验室诊断方法；血清抗体检测主要用于回顾性诊断，当患儿恢复期血清较急性期血清特异性抗体滴度有4倍或4倍以上升高时具有诊断价值；病毒分离是流感病例确诊的金标准实验室检查病毒抗原检测(快速诊断试剂检测)(1)直接免疫荧光法：是目前临床上最为常用的快速诊断方法之一。该方法使用荧光素标记的抗流感病毒单克隆抗体检测呼吸道上皮细胞中的病毒抗原，大约2h就能判断结果。但该方法的检测结果受样本的质量和处理过程影响较大，要求标本中有一定量的呼吸道上皮细胞，否则会造成假阴性的结果。鼻咽吸出物标本优于鼻咽拭子实验室检查病毒抗原检测(快速诊断试剂检测)(2)胶体金免疫层析法：该方法利用免疫层析的原理，通过抗原抗体结合，以胶体金为示踪物呈现颜色反应，从而判断样本中是否存在检测的抗原或抗体。该检测方法具有特异性强、操作简单、重复性好、方便快捷(一般能在10～30min获得结果)且不需要特殊设备和仪器等优点，因而非常适合临床早期诊断和出入境等机构的现场筛查，但是其敏感性低于实时荧光定量聚合酶链反应(RealtimeRT—PCR)‘48I，该检测方法的结果仅能作为初步参考实验室检查病毒抗原检测(快速诊断试剂检测)(3)病毒抗原检测结果判定：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感，可能与标本采集时间较晚(病程1周)和标本质量有关病毒核酸检测(1)RealtimeRT—PCR：可以快速检测呼吸道标本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、支气管肺泡灌洗液等)中的流感病毒核酸。该检测方法灵敏度和特异性均高于其他检测方法，2～3h即可快速鉴定流感病毒型别和亚型实验室检查病毒核酸检测(2)环介导反转录等温扩增技术(RT—LAMP)：该检测方法是基于等温扩增原理，能快速检测病毒及其他病原体。具有特异性强、灵敏度高(检出限可达10个核酸拷贝)、操作简单快速(整个反应过程只需1．5～2．5h)、结果易观察、无需特殊仪器等特点，目前主要用于流感的现场快速检测(3)病毒核酸检测结果判定：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感，但要注意是否存在标本采集时问较晚(病程1周)和标本质量有关实验室检查病毒分离该方法虽然是流感病毒鉴定的金标准，但临床上很少用于流感快速诊断血清学诊断血清免疫学方法用于检测血清中的抗流感病毒抗体，该方法简便、易行、结果可信。结果判定：血清学检测需要恢复期较急性期血清IgG抗体效价4倍或4倍以上增高才有诊断意义，单份血清IgM阳性一般不能用作实验室确诊标准诊断标准流感样病例ILI(InfluenzaLikeIllness---临床考虑流感的第一步特点发热(腋下体温I38℃)，伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据疑似流感病例在流感流行季节，符合下列情况之一者，考虑疑似流感病例(1)发热伴急性呼吸道症状和/或体征(婴幼儿和儿童可只出现发热，不伴其他症状和体征)(2)发热伴基础肺疾病加重(3)住院患儿在疾病恢复期间又出现发热，伴或不伴呼吸道症状在全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前7d与流感确诊病例有密切接触者，应高度怀疑为流感患儿，需及时安排流感病原学检查诊断标准确诊流感病例符合上述疑似流感病例诊断标准，有以下1项或1项以上实验室检测阳性者，可以确诊流感。(1)流感病毒核酸检测阳性(可采用RealtimeRT—PCR或RT—PCR方法)。(2)流感病毒快速抗原检测阳性，结合流行病学史判断。(3)流感病毒分离培养阳性。(4)恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。诊断标准重症流感判断标准流感病例出现下列1项或1项以上情况者为重症流感病例(1)神志改变：反应