新山地明

新山地明[成份]新山地明软胶囊：每粒含环孢素（ciclosporin*)10，25，50或100毫克。新山地明口服液：每毫升含环孢素（ciclosporin*）100毫克。山地明静脉输注浓缩液：每毫升含环孢素（ciclosporin*）50毫克、聚氧乙烯蓖麻油650毫克及33％体积的乙醇。[特性]环孢素（又称环孢素A）是含有11个氨基酸的环状多肽。它是一种强力的免疫抑制剂。异基因器官移植的动物实验证明，本品能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明，环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括异体移植物免疫，迟发型皮肤超敏反应，实验性过敏性脑脊髓膜炎，弗氏佐剂关节炎，移植物抗宿主病（GVHD）和T细胞依赖的抗体的产生。在细胞免疫水平，其抑制淋巴因子，包括白细胞介素－2（T细胞生长因子，TCGF）的产生和释放。环孢素阻断细胞周期，使静止淋巴细胞停留在G0或G1期，抑制抗原刺激的活化T细胞释放淋巴因子。现有证据表明，环孢素特异性，可逆性地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同，环孢素不能抑制造血干细胞，，且对巨噬细胞的功能亦无影响。与其它药物比较，应用山地明的病人的感染发生率较低。山地明成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应和GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。[药代动力学]与山地明相比，应用新山地明可以得到更好的环孢素药物暴露线性关系（曲线下面积AUCb），更为连贯的吸收图型，且很少受进餐和昼间活动规律的影响。这些性质综合降低了药代动力学的个体间差异，增强了谷值与总体暴露（AUCb）二者之间的相关性。这些新优点使得新山地明用药时间方案无需再考虑进餐的影响。此外，新山地明对维持用药期间一日之内的不同时间以及每日之间的环孢素暴露产生更好的稳定性。山地明软胶囊和山地明口服液具有生物等同性。现有资料表明山地明与新山地明1:1的转换之后，全血谷值浓度基本相同，仍维持在所设定的谷值浓度范围内。与山地明的其它口服剂型比较，新山地明吸收迅速，平均峰值提前1小时，平均峰值浓度提高59％，并且平均生物利用度提高29％。环孢素大部分分布于血液之外。在血液中，33％－47％存在于血浆，4％－9％于淋巴细胞，5％－12％于粒细胞，41％－58％于红细胞内。在血浆中，大约90％与蛋白质结合，大部分为脂蛋白。环孢素的生物转化形式广泛，大约有15种代谢产物。不存在一种单一的主要代谢途经。主要由胆汁排泄，仅有口服剂量的6％由尿中排泄；仅有0.1％在尿中以原型排出。现有报告资料表明，环孢素的生物终末半衰期的变异性较大，可能与检测方法和用药人群的不同有关。在健康自愿者的生物终末半衰期为6.3小时，而在严重肝脏病患者为20.4小时。1、器官移植1.1实体器官移植－预防异基因移植物的排斥反应，包括肾脏、肝脏、心脏、联合心肺和肺和胰腺移植。－治疗曾经接受其它免疫抑制剂的病人所发生的移植物排斥反应。1.2骨髓移植－预防骨髓移植排斥反应。－预防和治疗GVHD。[剂量和用法]注意：新山地明的每日剂量必须分为二次服用。剂量：下列口服和静脉给药剂量仅作为参考标准。山地明静脉给药的推荐剂量为口服剂量的三分之一。用药期间常规行血药浓度监测，可以采用单克隆抗体放射免疫方法。所获得的结果可用于确定用药个体达到目标浓度所需的剂量（见“注意事项”）。实体器官移植新山地明的治疗应于移植手术前12小时开始，10－15mg/kg，分二次给药。该剂量作为每日剂量维持至术后1－2周，根据血药浓度逐渐减量直到2－6mg/kg.d的维持剂量，分二次给予。当新山地明与其它免疫抑制剂合用时（如联合应用皮质激素，或作为三联、四联用药的一部分），开始剂量可用3－6mg/kg.d，分二次给予。如果静脉应用山地明，推荐剂量为新山地明口服剂量的三分之一，并且建议尽早改为口服给药。骨髓移植移植前一日开始用药。大部分病例采用静脉给药，推荐剂量为3－5mg/kg.d，该剂量于移植后立即继续应用，直到2周，然后转换成新山地明口服维持疗法，剂量为12.5mg/kg.d，分二次给药。维持剂量应持续至少3个月（最好为6个月），然后逐渐减量，直至移植1年后停药。如果移植后开始即用新山地明治疗，应于移植前一日给药。推荐剂量为12.5mg/kg.d，分二次给予。胃肠疾患可能减少药物吸收，该类患者有必要加大新山明剂量或静脉途经给药。部分患者在山地明停药后发生GVHD，但对再次用药反应良好。治疗轻度，慢性GVHD时，宜采用较小剂量的新山地明。用法静脉输注溶液的容器种类参阅“用药指南”。因为有过敏反应的危险，静脉用山地明仅限于不能口服给药的病例，而且应尽快改为口服给药（参阅“注意事项”）。山地明浓缩液应以生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释为1:20到1:100溶液，静脉缓慢输入，时间不少于2－6小时；稀释后超过48小时的溶液不得使用。新山地明的每日剂量一定分二次给予。打开包装时可闻到一种特殊的气味。这是正常的，并不意味着胶囊发生任何问题。胶囊应整粒吞服（参阅“用药指南”）。[用药指南]新山地明口服液应稀释于病人喜欢的桔汁或苹果汁内，其它适合于个人口味的软饮料也可应用，饮用前应摇匀。西柚汁可能影响P450依赖性酶系统，应避免应用。吸量管应避免与稀释液接触。若需清洁吸量管，不必进行冲洗而仅以干纸巾擦拭外部即可。开瓶后的新山地明口服液应在2个月之内服用。溶液保存在15℃－30℃，最好不在低于20℃的温度下长期存放，因为本品含有天然油性成分，易于在低温下发生固化结晶。低于20℃时可发生胶胨样变化。置于30℃温度下即可复原。有时可发现微小絮状物或轻度沉淀。这些现象不影响本品的药效和安全性，此时用吸量管吸取的药量仍是准确的。胶囊新山地明胶囊于包装内存放于30℃以下。用药时打开铝箔外壳。静脉输注浓缩液输液时应尽量应用玻璃容器。塑料瓶只有符合欧洲药典规定的“输血用塑料容器”的标准才能使用。含于浓缩液中的聚氧乙烯蓖麻油可能引起聚氯乙烯中的邻苯二甲酸盐溶出。容器和塞子应不含硅酸油和脂肪物质。[禁忌症]环孢素过敏者应用山地明静脉注射剂时，对聚氧乙烯蓖麻油过敏者禁用（参阅“成分”和“注意事项”）。[注意事项]新山地明和山地明静脉输注浓缩液仅在医师处方指导下使用，且处方医师应具有免疫抑制疗法的经验，并能对病人进行适当的随访，包括定期进行体检，测量血压以及控制安全性检验指标。移植患者应在实验室条件和医疗设备充足的医院内接受治疗。负责维持治疗的医师应当接受完整的病人随访资料。山地明静脉浓缩液含有聚氧乙烯蓖麻油，有报告该物质静脉输注可引起过敏反应。这些反应表现为面部和胸上部皮肤潮红，伴有呼吸困难和喘鸣的呼吸窘迫，血压下降以及心动过速。因此，对既往曾静脉应用含有聚氧乙烯蓖麻油制剂（如含有CremophorEL制剂）以及具有过敏倾向的病人应特别慎重。在静脉应用山地明浓缩液的开始至少30分钟之内应连续观察，其后也应密切观察。发生过敏反应时停止用药。床旁要备有1:1000肾上腺素和氧气设备。静脉输注山地明之前预防性应用抗组织胺药物（H1和H2受体阻滞剂）可成功地防止过敏反应的发生。除皮质激素外，山地明不应与其他免疫抑制剂合用。然而，有些移植中心将本品于硫唑嘌呤、皮质激素或其他免疫抑制剂联合应用（均为小剂量），以期减低山地明引起的肾脏功能和结构变化的危险性（见下文）。山地明与其他免疫抑制剂合用时，存在过度免疫移植的危险性，导致感染机会增加和淋巴瘤的发生。潜在的严重的并发症为血肌酐和尿素氮升高，常发生于新山地明治疗的最初几周内。此等功能性改变具有剂量相关性和可逆性，通常在减低剂量后逆转。长期用药过程中，部分病人可发生肾脏结构的改变（如肾间质纤维化），倘若发生在肾脏移植的病人，必须与慢性排斥反应所引起的变化区别。新山地明也可引起剂量相关的可逆性的血清胆红素升高，偶尔也可见肝酶的升高。必须密切观察肝、肾功能指标，发现异常时，应减低剂量。测定全血环孢素浓度时，建议采用一种特异性的单克隆抗体（测定母药），高效液相色谱法（也用于测定母药）也可应用。若测定血浆或血清中的药物浓度则应遵循标准的分离方案（时间和浓度）。在对肝脏移植病例的早期监测中，必须采用特异性单克隆抗体，或者同时采用特异性和非特异性单克隆抗体平行测定法，以确保所用的药物剂量具有足够的免疫抑制作用。应当明确，全血、血浆或血清的环孢素浓度仅是反映病人临床状况的诸多因素中的一个单项指标。因此，测定结果在与其它临床情况和实验室指标综合分析调整剂量时，仅起一定的指导作用。应用新山地明期间应定期测量血压。若发生高血压，必须适当应用抗高血压药物。有报告，山地明在极少见的情况下可引起轻度的可逆性的高脂血症，因此一定在山地明治疗前和治疗后的一个月内行血脂测定。发现血脂升高者，应限制脂肪摄入，并且考虑适当减少剂量。接受新山地明治疗的病人应避免高钾饮食、含钾药物或可引起钾潴留的利尿药。由于山地明偶可引起高钾血症或可能加重原已存在的高钾血症，故建议监测血清钾浓度，特别是对肾功能不全的病人。高尿酸血症的病人应用本品时宜慎重。在新山地明治疗期间，疫苗接种的效果可能降低，并避免应用减毒活疫苗。环孢素对动物无致畸作用。但临床用于孕妇的经验仍然有限。现有器官移植受者的资料表明，与传统的治疗相比，山地明对患者的妊娠过程与结果并无增加副作用的危险性。但是，目前尚缺乏对孕妇进行充分的和完善的对照研究。因此，只有在药物的益处明显超过其对胎儿的潜在的危险时，孕妇方可接受新山地明治疗。环孢素可出现于母乳中，因此服用新山地明的母亲不得哺乳婴儿。本品应存放于儿童接触不到的地方。[相互作用]服用新山地明期间，应用已知具有肾毒性药物时特别慎重，包括氨基甙类、两性霉素、环丙沙星、美法仑及甲氧苄氨嘧啶等。单独应用非甾体类抗炎药物可对肾功能产生不良影响，故此类药物与新山地明合用或加大其剂量时，应着手严密监测肾功能。新山地明可增加洛伐他汀和秋水仙碱对肌肉的潜在毒性，引起肌肉疼痛和肌无力。此类药物与新山地明合用时宜慎重。已知多种药物可提高或降低环孢素的血浆或全血浓度。其机制系通过竞争性抑制或诱导与环孢素代谢和排泄有关的肝酶系统，特别是细胞色素P450。已知提高环孢素血浆或全血浓度的药物有：酮康唑、红霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素、强力霉素、口服避孕药、苯丙酮以及包括硫氮酮、尼卡地平和维拉帕米在内的某些钙通道阻滞剂。硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用新山地明期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。已知能降低环孢素血浆和全血浓度的药物有：巴比妥酸盐、酰胺咪嗪、苯妥英钠、Melamizole、利福平、新青霉素III以及磺胺二甲嘧啶静脉注射剂（非口服）和甲氧苄氨嘧啶。若必须与上述药物合用，则应严密监测环孢素的血浓度，并对新山地明的剂量做适当的调整。已注意到，新山地明可降低强的松龙的清除率，高剂量的甲基强的松龙又可提高环孢素的血浓度。[副作用]下列在山地明应用过程中所观察到的副作用在应用新山地明时也可能发生。这些副作用通常与剂量相关，减少剂量时症状即可减轻。最常见的副作用有多毛症、震颤、肾功能损害（见“注意事项”）、高血压（尤其在心脏移植患者中）、肝功能损害、疲劳、齿龈增生、胃肠功能紊乱（纳差、恶心、呕吐、腹痛和腹泻）以及手足灼热感（常发生于治疗的第一周）。偶尔可能发生头痛、过敏性皮疹、轻度贫血。高钾血症、高尿酸血症、低镁血症、体重增加、浮肿、胰腺炎、感觉异常、惊厥、可逆性痛经或闭经。有报告，罕见病例可发生肌痛性痉挛、肌无力或肌痛。脑病、视觉和运动失调以及意识受损的症状曾有报告，特别是在肝脏移植病例中。这些变化确由山地明引起、抑或由潜在疾病或其他因素所致尚有待明确。在极少数病例可发生血小板减少症，部分病例伴有微血管溶血性贫血和肾功能衰竭（溶血性尿毒症）。恶性肿瘤和淋巴增生紊乱也有发生，其发病率及分布与那些接受常规免疫抑制疗法的病例相似.