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从硝酸甘油到伟哥诺贝尔（AlfredNobel，1833～1896）成功的重要原因之一就是在1864年发明了用硅藻土吸收硝化甘油（主要成分是硝酸甘油）的方法制作安全炸药。几乎在同一时代，医学界发现硝酸甘油对心脏病也有很好的治疗作用。这不禁令人好奇，炸药也是良药？人们无法解释硝酸甘油治疗心脏病的机制。诺贝尔本人患有严重的心脏病，但他拒绝使用硝酸甘油进行治疗，因为在研究和制作炸药的过程中，诺贝尔发现吸入硝酸甘油后会产生剧烈的头痛，因此他认为用硝酸甘油治病，对于他是一个巨大的“讽刺”。一直到1977年，美国的穆拉德（FeridMurad，1936～）在研究治疗心绞痛的硝酸甘油和其他可扩张血管的硝酸盐类物质的药理作用时发现，这些硝酸类药物都可以释放出一氧化氮（NO）气体。他们推测一氧化氮这种气体分子可能有信号传递的作用，并因此松弛血管平滑肌，缓解心绞痛症状。但穆拉德的发现和假说没有得到足够的重视。确认一氧化氮气体是信号分子的作用源自另外一个著名的实验。美国的弗契哥特（RobertF.Furchgott，1916～2009）是研究血管生理的专家，他在1953年就发现乙酰胆碱（ACh）会导致兔离体血管条的收缩，这与家兔静脉注射导致血管舒张的结果正好相反。当时推测可能是激活了不同的受体。这一现象被称为“乙酰胆碱悖论”（theparadoxofACh），困扰学术界20余年。1978年，弗契哥特实验室的一个实验员戴维（David）在做一个经典的实验时发现结果总是相反：用拟胆碱类物质CCh（乙酰胆碱的类似物，作用与乙酰胆碱一样）作用于血管标本时，血管舒张；而以往实验室的实验结果都是收缩。难道是“乙酰胆碱悖论”在作祟吗？戴维将这一现象报告了弗契哥特。弗契哥特通过对实验过程的仔细观察，发现戴维使用的血管标本是血管环而不是实验室经典的血管条。难道血管标本的制作差异会导致不同的结果吗？弗契哥特通过对实验操作的观察进一步发现，在用血管条做实验时，常把血管的内面搭在手指上，而用血管环做实验时则没有这一步骤。是不是用血管条做实验时损伤了血管内皮而产生了相反的作用呢？经过反复的实验，弗契哥特发现血管内皮是否存在是决定血管舒张或收缩的关键。如果血管内皮完整，乙酰胆碱可使血管舒张；如果去掉血管内皮，乙酰胆碱可使血管收缩。1979年，上述研究发表，“乙酰胆碱悖论”由此解开。血管内皮通过什么机制使乙酰胆碱产生不同的效应呢？弗契哥特设计了一个类似三明治的复合实验，发现血管内皮细胞可以释放一种物质，这种物质改变了乙酰胆碱的效能。1982年，弗契哥特发表论文将这一物质命名为内皮舒张因子（Endothelium-DerivedRelaxingFactor，EDRF）。内皮舒张因子是什么东西呢？1986年，弗契哥特和美国的伊格纳洛（LouisIgnarro，1941～）指出内皮舒张因子可能是一氧化氮气体，或者一氧化氮气体是内皮舒张因子的重要成分。1987年，英国的孟卡达（SalvadorMoncada，1944～）确认内皮舒张因子就是一氧化氮气体。一氧化氮气体是一个信号分子，可激活细胞内鸟苷酸环化酶（GC），增加环-磷酸鸟苷（cGMP）水平，从而导致血管舒张，而硝酸甘油可以产生一氧化氮气体。这一结果表明穆拉德的实验和推测是完全正确的。一氧化氮这个常温下的气体可以作为信号分子！有关一氧化氮的研究和药物开发迅速风靡全球。在研发治疗心血管疾病药物西地那非（Sildenafil）时，意外地发现其治疗男性勃起功能障碍更为有效，这就是万艾可（Viagra），中国人现在熟知的“伟哥”。伟哥的意外发现使一氧化氮的研究为大众所知。1998年，弗契哥特、伊格纳洛和穆拉德分享了这一年度的诺贝尔生理学或医学奖。硝酸甘油可迅速缓解心绞痛，但如果长期服用则会导致心力衰竭。作为信号分子，一氧化氮是一把双刃剑。这是因为一氧化氮产生不足会影响心血管系统的正常功能，但过量的一氧化氮，则会产生心脏损伤而致命。收稿日期：2015-08-24