药理学抗心律失常药

第十一章抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs主讲：陈长中博士南阳师范学院化学与制药工程学院药理学Pharmacology心脏构造图心脏传导系统心肌细胞膜电位（静息电位）膜电位变化（动作电位）兴奋传导兴奋-收缩藕联泵血功能基础始动因素概述心律失常（arrhythmia）心肌细胞膜电位变化的异常导致心动节律或频率改变，发生心动过速、过缓或心律不齐，统称为心律失常。窦性心动过缓房室传导阻滞治疗药物阿托品异丙肾上腺素房性早搏阵发性室上性心动过速心房纤颤、心房扑动室性早搏、室性心动过速心室纤颤缓慢型（60次/分）快速型（100次/分）早搏早搏即过早搏动，正常心脏的跳动是规则的，各次心跳间隔时间基本相同，如果出现突然提前的心跳，称为早搏（期前收缩）。早搏时病人有心悸、胸闷等感觉。早搏是因为心脏内某一部分的兴奋性过高而引起的。若心房内（心室内/房室结）有一处兴奋性过高而产生的早搏，则称为房性（室性/房室结）早搏。窦性心律人体右心房上有一个特殊的小结节，叫窦房结。它可自动地有节律地产生电流，电流按传导组织的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳就是从窦房结发出的，这就是“心脏起搏点”。窦房结每发出1次冲动，心脏就跳动1次，这称为“窦性心律”。凡是由于窦房结自律性改变而引起的心律失常称为窦性心律失常。心律失常阵发性心动过速：心率在160～220次/分窦性心动过速：心率100次/分窦性心动过缓：心率60次/分房室传导阻滞：心率40次/分房颤、室颤心房纤颤（房颤）：心房丧失了正常规则协调而有节律的跳动，而代之快速消息而零乱的节律。以每分钟350～600次的不规则的异位节律点激动，与心室搏动失去协调性和关联性。心室纤颤（室颤）：心室连续、迅速、均匀地发放兴奋，每分钟240次以上，为心室扑动；若心室发放的兴奋迅速而无规律，即为室颤（250～600次/分）。治疗心律失常的方式药物治疗缓慢型心律失常：阿托品，异丙肾上腺素快速型心律失常：本章所述及的药物非药物治疗心脏起搏器心脏电转复律术心导管消融外科手术第一节正常心肌电生理一、心肌的生理特性自律性：细胞可自动除极而发生节律性兴奋的特性。兴奋性：心肌细胞受到刺激后，发生除极和复极，形成动作电位。自律细胞可自动的产生兴奋。传导性：心肌细胞的兴奋可传布出去的性质。收缩性：工作细胞被兴奋后，通过兴奋-收缩藕联，产生收缩非自律细胞自律细胞收缩性浦肯野细胞窦房结房室结自律性二、心肌细胞的分类无自律性有兴奋性有传导性无收缩性有兴奋性有传导性心肌细胞心房肌心室肌快反应细胞（除极速率快）慢反应细胞（除极速率慢）三、心肌细胞动作电位心肌细胞在静息时，膜内电位负于膜外，约为-90mV，处于极化状态。当心肌细胞受到刺激而兴奋时，膜电位随着通透性的改变而发生变化，出现除极和复极过程，即形成动作电位（actionpotential）动作电位分为5个时期。心肌细胞动作电位0相（除极期）：Na+大量迅速内流1相（快速复极初期）：短暂K+外流和Cl-内流2相（缓慢复极期）：Ca2+缓慢内流，K+缓慢外流，Na+和Cl-内流3相（快速复极末期）：K+快速外流4相（静息期）：非自律细胞：恢复静息态的离子状态。自律细胞：Na+或Ca2+缓慢内流，缓慢除极动作电位及其形成机制五个时相（期）01234mV0-801相：快速复极化期K+外流和Cl-内流形成3相：快速复极化末期，K+外流4相：静息期，恢复离子平衡；自律性细胞:缓慢去极化0相：除极或去极过程细胞兴奋，大量Na+内流2相：平台期，Ca2+内流、K+外流、Na+内流四、有效不应期ERP：在动作电位时程中，从0相到3相有一段时期，心肌细胞对外界任何刺激全无反应，或只有局部反应，不能产生扩布性兴奋，引起动作电位，这段时间为有效不应期。ERP/APD越大，较多冲动落入ERP，不易发生快速型心律失常。APD：动作电位时程ERP：有效不应期ARP：绝对不应期APD：动作电位0相至3相的时程。第二节抗心律失常药的作用机制和分类一、心律失常的发生机制1.冲动形成异常——自律性增高2.冲动传导异常——折返形成二、抗心律失常药的作用机制1.降低自律性2.消除折返冲动形成异常：自律性增高4相自动除极速率加快阈电位下移最大舒张电位上升电解质紊乱心肌缺血缺氧药物中毒等①自律机制改变：静息电位阈电位②后除极：某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后继0相除极后发生的除极冲动形成异常：自律性增高发生在2相或3相中，由于Ca2+内流增多发生在4相早期，由于Na+内流所致早后除极迟后除极药物作用机制：降低自律性抑制4相除极抑制4相Na+内流（快反应细胞），如奎尼丁抑制4相Ca2+内流（慢反应细胞），如维拉帕米增大舒张期电位促进4相K+外流，如苯妥英钠冲动传导异常：折返（reentry）折返激动：指一个冲动沿着环行通路传导返回到其起源的部位，并可再次激动原已兴奋过的心肌而继续向前传播的现象。病理条件下心肌细胞传导功能障碍或相邻心肌细胞有效不应期的不一致，均易形成折返激动。单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动；多个微型折返—颤动。22折返激动发生机制正常心肌单向传导阻滞折返形成药物作用机制：消除折返加快传导：消除单向传导阻滞。如苯妥英钠、利多卡因促进K+外流，增加静息电位，使0相除极和传导速率加快。减慢传导：变单向传导阻滞为双向传导阻滞。如奎尼丁抑制Na+内流，使0相除极和传导速率减慢。延长或相对延长有效不应期：使冲动落入有效不应期而减少折返或使邻近细胞不均一的ERP趋向均一。冲动传导异常：折返Ⅰ类钠通道阻滞药ⅠA类适度阻钠，且抑制K+外流ⅠB类轻度阻钠，促进K+外流ⅠC类重度阻钠Ⅱ类β-受体阻断药Ⅲ类延长动作电位时程的药物Ⅳ类钙通道阻滞药三、抗心律失常药分类Ⅰ类钠通道阻滞药（1）适度阻滞钠通道，抑制4相Na+内流，降低自律性；降低0相上升速率，减慢传导；不同程度地抑制心肌细胞膜K+和Ca2+的通透性，延长复极过程（APD、ERP），有膜稳定作用。（2）多属广谱抗心律失常药，对室上性心律失常的疗效较好。（3）药物：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。ⅠA类适度阻钠（1）轻度阻滞钠通道，轻度抑制4相Na＋内流，降低自律性，对传导的影响较轻；促进K+外流，能缩短APD，相对延长ERP，有膜稳定作用或局麻作用。（2）治疗室性心律失常。（3）药物：利多卡因、苯妥英钠等Ⅰ类钠通道阻滞药ⅠB类轻度阻钠（1）明显阻滞钠通道，显著降低0相上升速率和幅度，减慢传导的作用最明显。（2）对室性心律失常作用较强。（3）药物：普罗帕酮、氟卡尼等。Ⅰ类钠通道阻滞药ⅠC类重度阻钠Ⅱ类β受体阻断药（1）机制：阻断心脏β受体，对抗儿茶酚胺对心脏的作用，降低窦房结和房室结和传导组织的自律性，减慢传导，延长ERP、APD。（2）主治：房室结折返形成的心律失常或交感神经功能增强有关的心律失常。（3）药物：普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、美多洛尔、噻吗洛尔等。Ⅲ类延长动作电位时程药物（1）机制：钾通道阻滞药，减少K＋外流，从而延长心房肌和心室肌及传导组织的APD和ERP。对自律性无明显影响。（2）主治：房性和室性心律失常均有效。（3）药物：胺碘酮、溴苄铵、索他洛尔等。IV类钙通道阻滞药阻滞心肌慢钙通道，抑制胞外Ca2+内流，减慢房室结的传导，消除房室结区的折返激动。代表药物：维拉帕米、地尔硫卓（一）ⅠA类钠通道阻滞药奎尼丁quinidine茜草科植物金鸡纳树皮所含的生物碱，是抗疟药奎宁的右旋体，对心脏的作用比奎宁强5～10倍。第三节常用抗心律失常药一、Ⅰ类－钠通道阻滞药『药动学』吸收∶口服吸收良好，生物利用度约80%结合∶70-80%(心肌浓度比血高10倍)代谢∶肝（羟化）排泄∶肾（羟化产物及20%左右的原形），肝、肾功能不全者易出现毒性反应。奎尼丁quinidine『药理作用』1.降低自律性：减慢Na+内流，使自律性降低。对心房肌和浦肯野纤维的作用较强，从而抑制心房异位起搏点，对窦房结影响小。2.减慢传导速度：可抑制0相Na+内流，降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维0相除极的速度和幅度，减慢传导。使病理状态下的单向传导阻滞变为双向传导阻滞，消除折返。奎尼丁quinidine3.延长APD和ERP：对钾通道和钙通道均有一定的抑制作用，抑制3相K+外流和2相Ca2+内流，延长复极化过程，延长APD和ERP，尤其是ERP。某些浦肯耶纤维病变时ERP缩短，造成临近细胞复极不一致而形成折返。奎尼丁可延长ERP使临近细胞的ERP趋于一致消除折返4.抗胆碱作用和α受体阻断作用使外周血管舒张，血压下降而反射性兴奋交感神经。奎尼丁quinidine『临床应用』广谱抗心律失常药。常用于治疗房颤、房扑、室上性和室性心动过速。房颤、房扑的复律治疗及复律后维持窦律。伴心衰者应先用强心甙治疗。不良反应大，不作为首选药物。奎尼丁quinidine『不良反应』1.胃肠道∶恶心、呕吐、腹泻2.心血管反应①低血压：Ca2+内流受阻使心肌收缩力减弱，阻断α受体，扩张血管，血压下降。故不宜静脉给药。②心律失常：有效浓度内即可减慢传导，引起心动过缓。中毒浓度可引起严重心动过缓或停搏，也可引起室性心动过速或室颤。奎尼丁quinidine3.栓塞：心房有微血栓形成的心房纤颤患者4.金鸡钠反应：久用可引起耳鸣、听力障碍、视力减退、神志不清、精神失常等反应。可通过降低剂量减少其发生。5.其他：长期用药可引起血小板减少、出血等。目前提倡血压监测，心电图监测。奎尼丁quinidine『禁忌症』严重心肌损害、心功能不全，重度房室传导阻滞、强心苷重度、高血钾及对本药过敏的患者禁用。低血压及肝、肾功能不全者慎用。奎尼丁quinidine普鲁卡因胺procainamide『药动学』口服吸收快而完全；吸收率达75%~95%广泛地分布于多种组织，约25%在肝脏代谢原形药及代谢物经肾排出心或肝肾功能不全的患者t1/2延长『作用与用途』与奎尼丁相似而较弱能抑制0相和4相Na+内流降低心肌自律性减慢房室传导，延长心房不应期，取消折返。对心、血管、抗胆碱作用均弱对室上性和室性心律失常均有效普鲁卡因胺procainamide『不良反应』厌食、恶心、呕吐、腹泻血药浓度过高(12g/ml)时，可引起心脏停搏，传导阻滞和室性心律失常静注可引起低血压特异质者可发生皮疹、发热、贫血、粒细胞减少等药物过敏反应，严重者可发生红斑狼疮综合征普鲁卡因胺procainamide丙吡胺disopyramide『作用与用途』与奎尼丁相似而弱抑制心肌兴奋性、延长ERP强对室上性和室性早搏，阵发性心动过速、预激综合征伴心房颤动、心房扑动和室上性过速等都有效用于利多卡因治疗无效的室性心动过速。阿普林定aprindine『作用与用途』减慢心房肌、心室肌和浦肯野纤维0相除极速率、减慢心房、心室和房室结的传导；缩短浦肯野纤维的APD和ERP，但APD缩短更显著。抑制浦肯野纤维4相除极斜率，降低自律性。早搏、心动过速和颤动的防治。利多卡因lidocaine（二）ⅠB类钠通道阻滞药『药动学』吸收：有首过效应，静注或静点结合：70%分布：广泛，心肌中浓度高代谢∶肝脏排泄∶肾，10%左右原形排泄。利多卡因lidocaine『药理作用』具有对心室肌高选择性，对心房几乎无作用。治疗室性心律失常1.降低自律性：减少浦肯野纤维4相Na+内流，使自律性降低，提高心肌的致颤阈2.缩短APD和相对延长ERP：阻止2相钠内流→浦氏纤维APD和ERP缩短，相对延长ERP3.改变病区传导：对传导的影响复杂治疗量：对传导没有明显影响心脏缺血部位：抑制0相Na+内流，减少传导、变单向阻滞为双向阻滞，消除折返；对低血钾或心肌细胞损伤时则促进K＋外流，加快传导，消除折返。利多卡因lidocaine『药理作用』