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CONFIDENTIAL©2016OPMWeOPtiMizeCellCultureProcessGMP基础知识培训8/1/20161961年，前西德三位医生报告，许多孕妇诞下没有手、腿的恐怖怪婴，发现是一种用于妊娠反应的药物“反应停”所引起。前西德卫生部立即发出命令，禁止出售此药，但在应用6年期间，前西德已有6000个怪胎，英国5000多例，日本迟至1963年才禁用，引起1000例畸胎。而美国是少数幸免于难的国家之一，原因是FDA在审查此药时发现了该药品缺乏足够的临床试验资料而拒绝进口。反应停事件促使GMP的诞生。8/1/2016世界上最大的药物灾难事件“反应停事件”8/1/2016国内药害事件之一“齐二药事件”8/1/2016国内药害事件之一“欣弗事件”内容•什么是GMP•GMP概况•中国新版GMP（2010年修订）主要内容介绍•GMP的实施8/1/2016什么是GMP？•GoodManufacturingPractice三个英文字的首母组成的缩写•即：药品生产质量管理规范•为生产优良药品而制定的关于人员、厂房设施与设备、生产管理、质量管理以及文件管理等方面的标准规则。8/1/2016GMP概况•人类社会经历了几次较大药物灾难。•1963年，美国颁布世界上第一个GMP。•1967年，WHO-GMP第一版草案在第二十一届世界卫生大会通过。•1975年，WHO-GMP修订版被采纳。正式公布GMP。•1974年，日本政府颂布GMP8/1/2016GMP概况•1988年，东南亚国家联盟GMP准则发布。•1992年，欧共体医药产品GMP（EEC-GMP）公布。•1992年，相互承认药品生产检查的协定（PIC）药品生产质量管理规范（PIC-GMP）公布。8/1/2016GMP在中国的发展历程•1982年，中国医药工业公司制定了《药品生产质量管理规范》（GMP）；•1988年，卫生部颁布了GMP；•1992年，卫生部修订版GMP发布；•1999年，国家药品管理局又颁布了修订版GMP（1998年修订）；•2011年，国家食品药品监督管理局又颁布了修订版GMP（2010年修订），即我国现行GMP。8/1/2016我国GMP认证•我国所有药品产企业必须通过GMP认证，获得“药品GMP证书”方可生产药品•证书有效期5年8/1/2016实施GMP的目的•最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品8/1/2016实施GMP的目的–污染在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。–交叉污染不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染–混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药–差错主要是指错误或意外的变化。产生的原因主要是：•人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起•工作责任心不强•工作能力不够•培训不到位8/1/2016定时炸弹GMP（2010年修订版）简介药品生产质量管理规范（2010年修订）–中华人民共和国卫生部令第79号–2011年02月12日发布–2011年03月01日施行8/1/2016•GMP（2010版）：–共14章313条–加上5个附录•正文–第一章总则–第二章质量管理–第三章机构与人员–第四章厂房与设施–第五章设备8/1/2016–第六章物料与产品–第七章确认与验证–第八章文件管理–第九章生产管理–第十章质量控制与质量保证–第十一章委托生产与委托检验–第十二章产品发运与召回–第十三章自检–第十四章附则8/1/2016基本术语•操作规程SOP(StandardOperatingProcedure)经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。•待验指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。•发放指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。8/1/2016基本术语•放行对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作•发运指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等•返工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准8/1/2016基本术语•工艺规程为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。•供应商指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等•校准在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。8/1/2016基本术语•洁净区需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。•批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。•批号用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。•批记录用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。8/1/2016基本术语•确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。•验证•证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。•中间控制也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。8/1/2016基本术语•文件本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。•物料指原料、辅料和包装材料等。•产品包括药品的中间产品、待包装产品和成品。8/1/2016第一章总则•GMP制定依据–《中华人民共和国药品管理法》–《中华人民共和国药品管理法实施条例》•GMP是药品生产管理和质量控制的基本要求。•质量管理体系：企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素。•诚实守信8/1/2016第二章：质量管理原则：•企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。•企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。•企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。8/1/2016第二章：质量管理质量保证和质量控制•质量保证（QA）:是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。•质量控制（QC）:质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。8/1/2016第三章机构与人员原则•企业应当建立与药品生产相适应的管理机构。•企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。•质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。•企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员。•所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。8/1/2016第三章机构与人员关键人员•应为企业的全职人员•至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责和质量受权人。•质量管理负责人和生产管理负责人不得兼任。•GMP对质量管理负责人和生产管理负责人、质量受权人有明确的资质要求。8/1/2016第三章机构与人员•指定部门或专人负责培训管理工作。•与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。•高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。8/1/2016第三章机构与人员人员卫生•所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。•人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。•企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。•企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。•企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。8/1/2016第三章机构与人员人员卫生•参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。•任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。•进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。•生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。•操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。8/1/2016第四章厂房与设施原则•应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。•包括：–生产区–仓储区–质量控制区–辅助区内部问题：干粉车间没有独立外包装区域，外包装桶直接进入洁净区完成包装工序。二楼洁净区不控制湿度。8/1/2016第五章设备—原则原则•设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。•应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。•应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。8/1/2016第五章设备——设计和安装•与药品直接接触的生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀。不得与药品发生化学反应。•配备适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。•设备用的润滑剂、冷却剂不得对药品或容器造成污染。•生产用模具采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程。•问题：模具目前没有管理文件8/1/2016第五章设备——使用、清洁和维护•主要设备和检验设备要有使用、清洁、维护操作规程。•设备维护和维修不得影响产品质量，要有预防性维护计划。•设备在确定的参数内使用。•设备清洁操作规程应该规定清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、保护清洁设备在使用前免受污染的方法、清洁有效期。•生产和检验设备应有设备日志，记录设备使用、清洁、维护日期，所生产及检验药品名称、规格、批号等。•设备应有明显状态标识，标明设备的编号和内容物，没有内容物的应标明清洁状态。•问题：设备在最大转速工作，对设备寿命有影响。8/1/2016第六章物料与产品原则•药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准•确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。••物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。•物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。每次接收均应当有记录。•物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。•物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。8/1/2016第六章物料与产品物料级别•CP级•USP级•EP级•BP级•JP