药物合成反应-第二章-烃化反应

制药工程授课人王爱东[e-mail]第二章烃化反应HydrocarbylationReactionOrganicReactionsforDrugSynthesisHydrocarbylationReaction•定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（羟基、氨基、巯基）或碳架上氢原子均称为烃化反应。•烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香•分类•1）按形成键的形式分类C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-C2）按反应历程分类SN1SN2E1RSOOHOOHSOOROORSOOArORO概述（3）按反应物分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烷：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂应用C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因丁卡因药效为普鲁卡因的10倍学习重点•氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围•氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围•伯胺的制备方法•芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素•烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素一醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂2芳基磺酸酯3环氧乙烷类作烃化剂4烯烃作为烃化剂5醇作为烃化剂6其它烃化剂二酚的O-烃化1烃化剂2多元酚的选择性烃化第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化通式Williamson醚合成方法ROH+B+R'XR-O-R'+HRORO结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚ROH+R'XR-O-R'+HXB1卤代烷为烃化剂：•反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程1卤代烷为烃化剂反应机理：反应机理：SN1OHOHOOMeOHOHPh3CCl/Et2O/DMAP/DMFr.t.12hOHOHOOMeOHOCPh3例如糖化学中保护糖环-6位羟基的方法Clt-BuClSbF5/SO2ClF-70℃OtBuOH/iPr2NEt-80-0℃t-BuOBu-t100%NNNNNN吡嗪pyrazine嘧啶pyrimidine哒嗪pyridazine1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚•反应机理：SN2R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1•影响因素aRX的影响RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（∵卤素的电负性）一醇的O-烃化第一节氧原子上的烃化反应•影响因素aRX的影响当X相同时ii）卤代丙烯,卤苄卤代烷卤芳烃ArXClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化•影响因素b醇的影响CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864℃R-OHEtOTlC6H6ROTlR'XCH3CNR-O-R'活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH+EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化•影响因素c催化剂d溶剂影响催化剂:溶剂:过量醇（即是溶质又是溶剂）醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、N,N-二甲基苯胺（DMA）、非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：ROX有助于R-CH2X解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂一醇的O-烃化第一节氧原子上的烃化反应•副反应a消除反应一醇的O-烃化第一节氧原子上的烃化反应CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB:(CH3)3COH+C2H5X欲制备：A:(CH3)3CX+C2H5OHCHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+AXy1△产物CHPhPh+OHBXy1△产物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化•副反应a消除反应CHOC2H5H3CBAC6H5C＊CH3+C2H5OHA:H消旋体欲制备CHOHCH3+C2H5BrB:活性强第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团SOOOROR12CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+++,,：O第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化注意事项：①磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4bp188℃(C2H5)2SO496℃/15mmHg③pH=8～9遇酸或碱会分解④收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH+(CH3)2SO4NaOH滴加⑤ROH+NaOH(CH3)2SO4滴加硫酸酯活性高于磺酸酯⑥②防止水解例CH2OHCHOCH2OCH3CH3CH2OC18H27CHOCH2OCH3CH3甘油+丙酮TsOC18H27/KOHTolEtOH/HCl△CH2OC18H27CHOHCH2OH第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化CHHCRHOROHROCH2CH2OH+•3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）•反应机理：a酸催化•R为供电子基或苯，在a处断裂•R为吸电子基得b处断裂产物CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH-CH2OH+第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）•反应机理：b碱催化•SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上R-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'ORCHCH2OR'OH+R'OR'OH第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）•实例Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref5href5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%△Ph-CH-CH2O+EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化•3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品H2CCH2OnSnCl4H2O少量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33OKOHH2O第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化4烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。吸电子基：实例：R-OH+CH2=CH-R烯烃反位的R为吸电子基CO-CN-COOR'-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH+ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%CH3OCH2CH2CNOHHOCH2=CHCNZnCl2H+水解OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH环合NaOCH390℃1hCH3OH+CH2=CHCN5醇作为烃化剂6其它烃化剂醇：通常加酸作为催化剂，如H2SO4H3PO4TsOHHCl气体其它烃化剂：CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用来烃化位阻醇ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲苯回流COHOCH2CH2CHCH2OHTsOHOH△OOH88%ClCCC2H5OC4H9CN二酚的O-烃化1卤代烃、烯烃、硫酸酯•卤代烃OHCONH2EtBr/NaOHHOOH+CH2=CH-CN(CH3)2SO4、(C2H5)2SO4两个烃基只有一个烃基反应OHH3COCHOMe2SO4NaOH烯烃硫酸酯OEtCONH2HOOCH2CH2CNH3COMeOCHO特点：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂（1）CH2N2活性甲基化试剂用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2molCH2N2过量CH2N2二酚的O-烃化2其它烃化剂（2）ROH/DCCDCC用于醇酚偶联,形成酚醚NCNPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100℃二酚的O-烃化2其它烃化剂OOHOHOOHOOHOH3COOCH32CH2N2RTCOOMeOHOCH3OHCOOMeOHOHOHCH3ICOOMeOHOCH2PhOH氯苄保护羟基PhCH2Cl/K2CO3例分子内氢键在较温和条件下不易被破坏三多元酚的选择性烃化第二节氮原子上的烃化反应•一、氨及脂肪胺的N-烃化1、伯胺的制备2、仲胺的制备3、叔胺的制备•二、芳香胺基杂环胺的N-烃化1、N-烷基及N,N’-双烷基芳香胺的制备2、芳香胺的制备3、杂环胺的N-烃化•三、氨基的保护一、氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理：RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3RX+RNH2R2NH2XR2NH+NH4XNH3RX+R2NHR3NHXR3N+NH4XNH3RX+R3NR4NX第二节氮原子上的烃化反应b)溶剂水醇苯甲苯环己烷DMFNH4ClNH4NO3NH4AcR相同时RI＞RBr＞RCl＞RF一般RBr、RCl加入RI发生分子的卤素置换c)RXCl+2NH3NH2NH4Cl+理论上1:2(实际1:5～6)a)物料配比影响因素：第二节氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的N-烃化Gabriel反应NH3(过量)+RXRNH21伯胺的制备应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基CCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2H2OHClH2O+RNH2+RNH2封管加热NONHRNH一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应2）Gabriel反应CCOONCH2CH2NCCOOCCOONR+BrCH2CH2BrHClH2OH2NCH2CH2NH2一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应3）改良的Gabriel反应(CF3SO2)2O+PhCH2NH2CH2Cl2NaOHn-C7H15PhCH2NSO2CF3C7H15-nNaH/DMF100℃3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF△3hTEA三乙胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应4）Delepine反应NNNNNNNN+RX环六亚甲基四胺（乌洛托品）RX氯霉素中间体的合成书上72页一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应5）还原烃化R-CHR'ONH3CONH3HRR'COHNH2HRR'C=NHRHR'R-CH-NH2HR'HR-CH-NH2HR'H2-H2O醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应一、氨及脂肪胺的N